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ESR1突变升高的晚期乳腺癌患者 早期靶向bESR1mut治疗可带来显著获益

作者: 来源: 发布时间:2022-12-06

法国巴黎萨克雷大学Bidard等报告,PADA-1是第一个前瞻性随机试验,显示早期靶向bESR1mut治疗可带来显著的临床效益。此外,在PADA-1中探索的原创设计可能有助于在未来的试验中处理新药的获得性耐药。(Lancet Oncol. 2022年9月29日在线版)

在雌激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌中,对芳香化酶抑制剂的获得性耐药通常源于ESR 1突变的亚克隆,这些亚克隆可能对氟维司群敏感。该项PADA-1试验旨在确定在血液中ESR1突变水平升高(bESR1mut)的基础上,改变早期治疗的有效性,同时评估氟维司群和哌柏西利联合用药的全球安全性。

该随机、开放标签、多中心的Ⅲ期试验在法国83家医院进行,招募了年龄至少为18岁、雌激素受体阳性、HER2阴性、ECOG PS为0~2的晚期乳腺癌患者,并在一线芳香化酶抑制剂(来曲唑2.5 mg、阿那曲唑1 mg或依西美坦25 mg,每日口服1次,连续服用)和哌柏西利(每日125 mg口服1次,28天为一个周期,第1~21天)治疗期间,监测bESR1mut升高的情况。

循环肿瘤DNA中出现新的或增加的bESR1mut且没有同步疾病进展的患者被随机分配

(1︰1)继续相同的治疗方案,或转换到氟维司群(肌肉注射500 mg,每28天为一个周期,第1天;第1个周期的第15天)和哌柏西利(剂量不变)。

根据内脏受累(存在或不存在)和从入组到bESR1mut检测的时间(<12个月或≥12个月),患者接受分层。共同的主要终点是研究人员评估的自随机分配开始计算的意向治疗人群(即所有随机分配的患者)的无进展生存期,以及所有患者的3级或更高级别的血液系统不良事件。该试验已在clinicaltrials.gov注册(NCT03079011),现已完成。

2017年3月22日至2019年1月31日,共纳入1017例患者,其中279例(27%)bESR1mut升高,172例(17%)被随机分配到治疗组:88例转换到氟维司群和哌柏西利,84例继续使用芳香化酶抑制剂和哌柏西利。2021年7月31日数据库锁定时,随机分配患者自入组后的中位随访时间为35.3个月(IQR:29.2~41.4个月),自随机分配后的中位随访时间为26.0个月(IQR:13.8~34.3个月)。

自随机分配的中位无进展生存期在氟维司群联合哌柏西利组为11.9个月(95%CI 9.1~13.6个月),在芳香化酶抑制剂和哌柏西利组为5.7个月(95%CI 3.9~7.5个月;HR=0.61,95%CI 0.43~0.86,P=0.0040)。

最常见的3级或更严重的血液学不良事件是中性粒细胞减少(715/1017,70.3%)、淋巴细胞减少(66例,6.5%)和血小板减少(20例,2.0%)。第2步治疗中最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少(芳香化酶抑制剂和哌柏西利组有35/84例,氟维司群和哌柏西利组有39/88例)和淋巴细胞减少(3例 vs. 4例)。

所有人群中有31例(3.1%)患者发生与治疗相关的3级或更严重的不良事件。在第2步治疗中,随机分配的172例患者中有3例(1.7%)出现严重不良事件:芳香化酶抑制剂和哌柏西利组中有1例(1.2%)4级中性粒细胞减少症和1例(1.2%)3级疲劳症,氟维司群和哌柏西利组中有1例(1%)4级中性粒细胞减少症。第1步治疗中1例因肺栓塞死亡的病例被认为与治疗有关。

(编译 杨洁安)