美国哈佛医学院Park等研究发现，某些肠道菌群可下调树突状细胞的PD-L2及T细胞上的RGMb表达水平，从而解除PD-L2/RGMb通路介导的T细胞抗肿瘤活性抑制，通过补充肠道菌群，或可使用抗体药物治疗阻断PD-L2与RGMb之间的联系，增强小鼠对PD-L1/PD-1免疫治疗的反应。(Nature. 2023; 617: 377-385.)

与PD-L1一样，PD-L2属于免疫共抑制分子家族，主要在抗原呈递细胞(如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞)及肿瘤细胞表面表达，是PD-1配体之一。当PD-L1或PD-L2与T细胞上的PD-1结合时，可抑制T细胞的活化，降低免疫应答反应。

近年来，针对PD-L1/PD-1相互作用的肿瘤免疫疗法在治疗各种类型肿瘤中取得显著成功，靶向PD-L2的治疗潜力也在探索中。

该研究中，研究者先证实，健康人类或小鼠肠道菌群的存在，能增强抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体免疫治疗对结直肠癌小鼠(MC38)的抗肿瘤效果，促进CD8+和CD4+T细胞对肿瘤的靶向攻击，并提高T细胞的效能。

为了弄清肠菌在免疫细胞与肿瘤抗战的过程中发挥的作用，研究者对免疫检查点的表达状况进行了分析。结果发现，肠道菌群可调节部分细胞上的PD-L2表达水平。与肠菌被抗生素处理干净的小鼠相比，定植有健康人类肠菌的结直肠癌小鼠肠道和肿瘤引流淋巴结中的PD-L2水平降低。

研究者推测，肠菌很可能通过减少肿瘤细胞表达PD-L2，来与抗PD-L1抗体免疫治疗协同作战。粪菌移植实验结果显示，抗PD-1抗体治疗无效的黑色素瘤患者，其粪便被移植给结直肠癌小鼠后，与单一的抗PD-L1抗体治疗相比，抗PD-L1抗体和抗PD-L2抗体联合治疗显著改善了小鼠的抗肿瘤免疫反应，小鼠总存活率提高。而定植有完全缓解的患者粪便的小鼠，凭借着肠菌的庇护，只需要抗PD-L1抗体的治疗即可，无需抗PD-L2抗体治疗。

研究者发现这种发挥庇护作用的肠菌为Coprobacillus cateniformis(C. cateniformis)。通过抑制树突状细胞上的PD-L2表达，C. cateniformis在促进抗肿瘤免疫中发挥关键作用。若肠菌缺乏的小鼠在服用C. cateniformis的同时，接受抗PD-L1抗体治疗，疗效堪比联合治疗。当然，C. cateniformis的抗肿瘤效果还得依赖于PD-L2的存在。

研究者发现，同时使用药物阻断PD-L1和PD-L2，比单独阻断PD-1有更好的抗肿瘤反应，提示除了与PD-1合作，PD-L2还有其他途径调节肿瘤免疫。研究者发现，阻断PD-L2与RGMb的联系，可促进PD-1治疗或抗PD-L1治疗的反应。

对于肠菌缺乏的患癌小鼠，与单独接受抗PD-L1抗体治疗相比，不管联合使用抗PD-L2抗体，还是联合抗RGMb抗体，均可抑制肿瘤生长，延长小鼠存活期。拥有健康人类肠菌的患癌小鼠，联合治疗与单一抗PD-L1抗体治疗效果相差不大。

研究者发现，健康肠菌不仅让树突状细胞少表达PD-L2，还让免疫细胞少表达RGMb。与拥有肠菌的小鼠相比，肠菌缺失的小鼠其肿瘤浸润CD8+T细胞中Rgmb转录水平高6.1倍，在其他免疫细胞亚群中的表达差异不显著。

在小鼠身上做粪菌移植的结果显示，与达到完全缓解者相比，在对癌症免疫疗法反应不佳者肠道内缺少像C. cateniformis这样的菌群，其打入敌人内部的肿瘤浸润T细胞上RGMb水平更高，从而导致其介导的抗肿瘤反应较弱。

以上结果提示，RGMb或为一个全新的治疗靶点，小鼠实验显示，抗RGMb抗体治疗可增加肿瘤中CD4+和CD8+T细胞数量，提高CD8+T细胞与Treg细胞比值，从而促进抗肿瘤免疫效应。敲除T细胞中的RGMb也可改善抗PD-L1抗体治疗疗效，提高T细胞中的IFNγ、IL-2、TNF表达水平。

该研究提示，靶向PD-L2/RGMb通路可作为潜在的有效策略，来治疗对PD-L1/PD-1免疫疗法无反应的患者。除了使用抗PD-L2抗体、抗RGMb抗体来阻断通路，定植C. cateniformis等肠道菌群，也能通过下调PD-L2和RGMb的表达，来增强小鼠的免疫治疗效果。或可以小分子药物的形式给机体输送特定菌群，提高免疫系统在对抗肿瘤中的战斗力。这为开发肿瘤免疫治疗策略提供了新思路，也为改善现有免疫治疗效果提供了新的可能性。 (编译 张楠)