希腊研究者Bamias和西班牙研究者Grande等报告IMvigor130研究探索性的最终分析显示，在一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的意向性治疗(ITT)人群中，阿替利珠单抗单药对比含铂化疗未显著改善总生存期(OS)，阿替利珠单抗联合含铂化疗的无进展生存期(PFS)益处并未转化为OS的显著改善。需要进一步的研究来了解哪些患者可能从一线联合治疗中获益。在长期随访后，阿替利珠单抗单药的安全性可接受，没有新的安全性信号。(Lancet Oncol. 2023年12月12日在线版)

IMvigor130研究的初步分析显示，一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者时，阿替利珠单抗联合含铂化疗(A组)对比安慰剂联合含铂化疗(C组)显著改善PFS(HR=0.82，95%CI 0.70~0.96，P=0.007)。然而，在最终分析中这种获益并未转化为显著的OS益处，因此不必开展阿替利珠单抗单药组(B组)对比C组的统计检验。

该项部分设盲、全球随机对照、Ⅲ期研究(IMvigor130)自35个国家的221家医院和肿瘤中心纳入相关患者，等比分入阿替利珠单抗联合含铂化疗组(A组)、阿替利珠单抗单药组(B组，未设盲)或安慰剂联合含铂化疗组(C组)，并根据PD-L1状态、Bajorin评分、研究者选择的含铂化疗方案进行分层。

入组条件：≥18岁;局部晚期或转移性尿路上皮癌，且之前的转移灶未经治疗;ECOG PS评分为0~2分。

阿替利珠单抗为1200 mg q21。化疗方案为：吉西他滨(1000 mg/m2 d1、8 q21)，研究者选择的卡铂(AUC为每分钟4 5 mg/mL或每分钟5 mg/mL)或顺铂(70 mg/m2)。

共同主要终点是在ITT人群和PD-L1高表达(免疫细胞表达评分为IC2/3)人群中分析的、A组对比C组的PFS和OS，以及B组对比C组的OS。OS最终分析预设的显著性界限为P=0.021，单侧检验。

结果显示，2016年7月15日至2018年7月20日，1213例患者接受随机分配治疗，其中A组451例，B组362例，C组400例。B、C两组分别有360例和359例患者同时被纳入ITT人群;719例患者中，男性543例(76%)，白人534例(74%)。A、C两组中分别有男性338例(75%)和298例(75%)，白人346例(77%)和304例(76%)。

截至2022年8月31日，中位随访13.4个月(IQR：6.2~30.8个月)。A组和C组的中位OS分别为16.1个月(95%CI 14.2~18.8个月，336例死亡)和13.4个月(95%CI 12.0~15.3，310例死亡)，分层风险比为0.85(95%CI 0.73~1.00，P=0.023)。B组和C组的中位OS分别为15.2个月(95%CI 13.1~17.7个月，271例死亡)和13.3个月(95%CI 11.9~15.6个月，275例死亡)，分层风险比为0.98(95%CI 0.82~1.16)。

A组对比C组，最常见的3~4级治疗相关不良事件为贫血(37% vs. 34%)、中性粒细胞减少症(37% vs. 30%)、中性粒细胞计数下降(22% vs. 24%)、血小板减少症(21% vs. 18%)和血小板计数下降(20% vs. 24%)。

B组对比C组，最常见的3~4级治疗相关不良事件为贫血(1% vs. 34%)、中性粒细胞减少症(<1% vs. 30%)、中性粒细胞计数下降(0% vs. 24%)和血小板计数下降(<1% vs. 24%)。

A组、B组、C组的严重不良事件发生率分别为54%、46%和50%，治疗相关死亡分别为9例(急性肾损伤、呼吸困难、肝功能衰竭、肝炎、中性粒细胞减少症、肺炎、呼吸衰竭、脓毒症和血小板减少症各1例)、3例(肺炎、间质性肺病、大肠梗阻各1例)和4例(不明原因、腹泻、发热性中性粒细胞减少症和中毒性肝炎各1例)。

研究解读

美国MD Anderson癌症中心Siefker-Radtke教授指出，我们正在见证免疫疗法在尿路上皮癌一线治疗中的演变。IMvigor 130研究提供了早期证据，为后续试验的开展提供了信息。了解如何通过增强免疫应答和最小化毒性来优化治疗，对实现患者获益的持久性而言至关重要。

IMvigor 130的亚组分析提示，阿替利珠单抗联用顺铂对比联用卡铂的获益可能会增加，可能有助于促进免疫缓解，该现象令人感兴趣。如果更多符合顺铂治疗条件的患者接受了基于顺铂的化疗，该研究获得阳性结果的机会是否更大?

因为CheckMate901研究的最新结果提示，当与免疫检查点抑制剂联合应用时，化疗的选择可能在驱动免疫缓解方面有所不同。再看看最新的方案设计——Enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗，与免疫疗法联合的治疗(化疗)类型的作用似乎更加明显。根据Powles等在2023年ESMO大会上报告的结果，该组合对比吉西他滨联合顺铂或卡铂方案的客观缓解率(67.7% vs. 44.4%)和中位OS(31.5个月 vs. 16.1个月)，结果令人振奋。不过，治疗顺序也可能与更高的生存率相关，目前考虑停用铂类化疗可能还为时过早。

(编译 段晶耀)