韩国延世大学医学院Hong等报告，在第一代或第二代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的、携带EGFR突变的、有脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，无论T790M状态如何，lazertinib对伴有或不伴软脑膜转移的颅内转移性进展均有明显的中枢神经系统（CNS）活性。（JAMA Oncol. 2024年8月15日在线版）

EGFR突变的NSCLC与CNS较高的转移率相关，即使应用第一代或第二代EGFR-TKI也是如此。为了探究第三代药物lazertinib的CNS活性，该项多中心、单臂、Ⅱ期非随机对照试验在韩国纳入EGFR突变的、第一代或第二代EGFR-TKI治疗失败的、无脑转移症状或有轻度症状的、接受了lazertinib（240 mg qd）治疗的NSCLC患者。

主要终点为研究者根据实体瘤疗效评估标准1.1版在可评估人群中评估的颅内客观缓解率（iORR）。次要终点包括在T790M阴性疾病和孤立CNS进展患者中评估的颅内无进展生存期（iPFS）和iORR，以及总体的ORR、缓解持续时间、颅内缓解持续时间、疾病控制率、总生存期、lazertinib的脑脊液渗透率和安全性。

结果显示，40例患者中，25例（63%）为女性，全体患者的中位年龄为63岁（29~85岁）。共有38例患者可评估肿瘤缓解情况，包括12例软脑膜转移患者。

在数据截止时，中位随访时间为13.6个月（2.9~17.7个月）。iORR在可评估人群中为55%（95%CI 38.3%~71.4%，21/38），在T790M阳性疾病人群中为80%（95%CI 28.4%~99.5%，4/5），在T790M阴性疾病人群中为43%（95%CI 21.8%~66.0%，9/21），在T790M未知人群中为67%（95%CI 34.9%~90.1%，8/12）；在这4个人群中的中位iPFS依次为15.8个月（95%CI 15.2个月~未达到）、15.2个月（95%CI 4.2个月~未达到）、15.4个月（95%CI 7.9个月~未达到）和18.0个月（95%CI 3.9个月~未达到）。

lazertinib的脑脊液渗透率为46.2%（95%CI 10.0%~49.6%），进一步支持了其颅内反应的机制。大多数不良事件为1级或2级。

研究解读

美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院Cheng等表示：该研究增强了lazertinib在治疗脑转移瘤中的重要作用。尽管它有很好的CNS活性，但未来的研究需要确定lazertinib在现代治疗中的作用。在发现EGFR变异体的20年后，多种EGFR-TKI被开发出来，并在世界范围内获批治疗EGFR突变型NSCLC。确定这些EGFR-TKI的作用，无论是单独使用还是联合使用，并确定它们的最佳使用顺序是至关重要的。主要考虑因素包括提高对EGFR突变个体的疗效、耐药机制、可耐受的毒性、可承受的成本和公平的获取途径。拥有更多的选择，如lazertinib，可以为个体患者提供量身定制的治疗。此外，未来的研究还应关注患者的生活质量，并确定用于选择患者的生物标志物，以进一步指导治疗决策。

（编译 赵静）