美国MD安德森癌症中心Raghav等报告，有希望的抗肿瘤活性和良好的安全性支持德曲妥珠单抗5.4 mg/kg作为预处理HER2阳性转移性结直肠癌患者的最佳单药剂量，包括携带RAS突变、既往抗HER2治疗或两者兼有的患者。（Lancet Oncol. 2024年8月5日在线版）

德曲妥珠单抗在治疗难治性HER2阳性、RAS野生型和BRAF野生型转移性结直肠癌患者中显示出令人鼓舞的活性。对RAS突变患者和既往接受过抗HER2治疗的患者进行剂量优化和进一步的抗肿瘤评估是有必要的。该研究旨在评估两种剂量的德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg和6.4 mg/kg），以确定HER2阳性、RAS野生型或突变型转移性结直肠癌患者的推荐剂量。

DESTINY-CRC02是一项多中心、随机、两阶段、双臂、Ⅱ期研究，在澳大利亚、比利时、法国、意大利、日本、韩国、西班牙、中国台湾、英国和美国的53家研究医院和医疗中心进行。符合条件的患者为年龄在18岁及以上或20岁及以上（取决于地区），有预先治疗的病理记录，不可切除、复发或转移的HER2阳性和RAS野生型或突变型结直肠癌。

患者ECOG PS评分为0或1分，既往接受过化疗，如有临床指征，接受过抗EGFR、抗VEGF或抗PD-L1治疗。在第一阶段，患者被按照1∶1的比例随机分配接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg的德曲妥珠单抗静脉给药，每21天一次。

分层因素为ECOG PS、HER2状态和RAS状态。在第二阶段，患者只被分配到5.4 mg/kg的治疗组。主要终点是通过盲法独立中心评价确定的客观缓解率，对所有接受治疗的患者进行评估（完整分析集）。所有接受至少一剂研究药物的患者接受安全性评估。该试验正在进行中（不再招募）。

2021年3月5日至2022年3月29日，对135例患者进行了中心筛查，其中122例患者入组。在第一阶段，每组40例患者被随机分配接受德曲妥珠单抗5.4 mg/kg和6.4 mg/kg治疗。在第二阶段，另外42例患者被纳入5.4 mg/kg组。男性64例（52%），女性58例（48%）。

5.4 mg/kg组的中位随访持续时间为8.9个月（IQR：6.7~10.5个月），6.4 mg/kg组的中位随访持续时间为10.3个月（IQR：5.9~12.7个月）。经盲法独立中心评价证实，5.4 mg/kg组的客观缓解率为37.8%（31/82，95%CI 27.3%~49.2%），6.4 mg/kg组为27.5%（11/40，95%CI 14.6%~43.9%）。

5.4 mg/kg组83例患者中有34例（41%）和6.4 mg/kg组39例患者中有19例（49%）发生3级或更严重的药物相关治疗不良事件。在5.4 mg/kg组中，最常见的3级或更严重的药物相关治疗不良事件是中性粒细胞计数下降（83例患者中有13例）、贫血（6例）、恶心（6例）和白细胞计数下降（5例）；6.4 mg/kg组为中性粒细胞计数下降（39例患者中10例），贫血（8例），血小板计数下降（4例），白细胞计数下降（4例）。

5.4 mg/kg组83例患者中有11例（13%）发生药物相关严重不良事件，而6.4 mg/kg组39例患者中有6例（15%）发生药物相关严重不良事件；5.4 mg/kg组最常见的是恶心（3例），6.4 mg/kg组最常见的是疲劳（2例）、中性粒细胞减少（2例）和血小板减少（2例）。

在5.4 mg/kg组中，有1例（1%）患者发生了与药物相关的死亡（由于肝功能衰竭）。5.4 mg/kg组中有7例（8%）患者（均为1级或2级），6.4 mg/kg组中有5例（13%）患者（4例为1级或2级；1例5级）出现药物相关间质性肺病或肺炎事件。

（编译 郑浩）