美国Dana-Farber癌症研究所Sehgal等和MD Anderson癌症中心Cabanillas等报告的两项甲状腺癌免疫疗法的前瞻性研究，为联合免疫疗法的精准治疗提供了支持。一项研究纳入在甲状腺未分化癌（ATC）患者，显示阿替利珠单抗联合选择突变的靶向药物对比历史数据获得了更好的总生存期（OS），在BRAF突变肿瘤中达到最长43个月的中位OS。另一项研究纳入侵袭性甲状腺癌患者混合队列，显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗没有达到预先指定的疗效终点，但在ATC患者中显示出一些应用前景。（JAMA Oncol. 2024年10月24日在线版）

ATC患者中位OS的历史数据为5个月，是所有癌症中死亡率最高癌症中的一种。患者预后不良的原因包括损害呼吸功能和吞咽功能（颈部肿块的快速生长）、延迟诊断、不可手术率高、转移率高和确诊时许多患者处于高龄状态。

ATC来源于分化型甲状腺癌的不同亚型（携带不同的驱动突变）。在这些突变中，只有BRAF V600E突变被证明是可成药的，但相关药物疗效不佳。

为了验证PD-1/L1抑制剂联合靶向治疗是否能改善ATC患者的OS，Cabanillas等开展的单中心平行分组Ⅱ期试验于2017年8月3日至2021年7月7日连续纳入未接受系统治疗的、不能切除的ATC患者，并根据肿瘤突变状态分配靶向治疗。携带BRAF V600E突变的患者接受维莫非尼、cobimetinib联合阿替利珠单抗（队列1），携带RAS突变（NRAS、KRAS或HRAS）或NF1/2的患者接受cobimetinib联合阿替利珠单抗（队列2），不携带这些变异的患者接受贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（队列3）。

主要终点为全体靶向治疗队列患者的中位OS，与历史数据5个月进行对比。

结果显示：43例ATC患者被纳入靶向治疗队列，19例携带BRAF突变，21例携带RAS-NF1/2突变，3例不携带突变；其中42例被纳入初步分析。三个队列患者总体的中位OS为19个月（95%CI 7.79~43.24个月）。队列1、队列2和队列3中患者的中位OS依次为43个月（95%CI 16个月~未达到）、8.7个月（95%CI 5.1~37.0个月）和6.21个月（95%CI 4.1个月~未达到），中位无进展生存期（PFS）依次为13.9个月（95%CI 6.6~64.1个月）、4.8个月（95%CI 1.8~14.7个月）和1.3个月（95%CI 1.3个月~未达到）。

双重免疫治疗研究

为了评价抗程序性细胞死亡1单抗联合抗细胞毒性淋巴细胞相关蛋白4单抗治疗侵袭性甲状腺癌患者的疗效，Sehgal等开展了一项Ⅱ期非随机临床试验，于2017年10月至2019年5月在单中心招募了放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者，并在甲状腺髓样癌（MTC）和ATC患者中进行了探索性队列研究。

患者接受纳武利尤单抗（3 mg/kg q14）联合伊匹木单抗（1 mg/kg q42），直到疾病进展、出现不可耐受的不良事件或最长持续治疗时间达2年。主要终点为客观缓解率（ORR）。关键的次要终点包括安全性、PFS、OS和生物标志物分析。

结果显示,共登记了51例患者，其中34例为放射性碘难治性分化型甲状腺肿瘤患者，10例为ATC患者，7例为MTC患者；共49例可评价。患者中位年龄为65岁（30~88岁），25例（51%）为女性。

分化型甲状腺癌队列的ORR为9.4%（95%CI 2.8%~28.5%，3/32），所有部分缓解均见于嗜酸细胞癌（33.0%，2/6）或低分化甲状腺癌（20.0%，1/5）亚型患者中。分化型甲状腺癌全队列患者的临床获益率为62.5%（20/32），其中嗜酸细胞癌亚型的为83.3%（5/6），低分化甲状腺癌亚型的为40%（2/5）。

分化型甲状腺癌队列的中位PFS为7.1个月；中位随访24个月后，中位OS为24.6个月。ATC队列的中位PFS为4.3个月；中位随访22.2个月后，中位OS尚未达到。MTC队列的中位PFS为2.1个月；中位随访24个月后，中位OS尚未达到。

探索性ATC队列的ORR为30.0%（95%CI 6.7%~65.2%，3/10），临床获益率为50.0%（5/10）。在MTC队列的探索性分析中，未见疗效。

该联合疗法的安全性（瘙痒、皮疹、腹泻、疲劳、脂肪酶和肝酶升高）与既往双重免疫检查点抑制的报道相似。NRAS肿瘤基因序列突变的存在与更差的预后相关，但BRAF V600E突变与此无关。

评论者说

澳大利亚格里菲斯大学Lam认为：免疫疗法在ATC癌患者中的结果展现出抗瘤潜力，进一步的分类和增强治疗必须依靠敏感的生物标志物。联合多种治疗方法，包括免疫疗法，有望改善这种侵袭性癌症患者的病情。及时使用预测性生物标志物、应用新技术和临床试验的开展都是迫切的需求，将有助于临床医生为侵袭性甲状腺癌患者，特别是ATC患者提供更好的医疗服务。

双重免疫检查点抑制保证了更大规模的以ATC为重点的临床试验的开展，并有望成为这些患者新的治疗范例，特别是那些肿瘤没有靶向改变和（或）不适合多激酶抑制剂治疗的患者。

（编译 张书语）