法国索邦大学Andre等报告的CheckMate 8HW研究中期分析结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫疗法一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，2年无进展生存（PFS）率72%，远高于化疗组的14%。（N Engl J Med. 2024; 391: 2014-2026.）

该研究确证了双免疫疗法的有效性，双免疫疗法与化疗相比显示前所未有的无进展生存获益，在亚洲人群中获益尤为显著。2024年10月，该方案率先在中国NMPA获批用于一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗由此成为目前唯一获批用于MSI-H/dMMR mCRC的双免疫联合疗法。

CheckMate 8HW研究是一项Ⅲ期开放标签、随机试验，评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗、纳武利尤单抗单药治疗或化疗（联合或不联合靶向治疗）治疗MSI-H/dMMR不可切除或转移性结直肠癌的效果。

此次分析纳入来自全球23个国家121个研究中心的303例患者，这些患者在当地检测出MSI-H/dMMR的不可切除或转移性结直肠癌，且未接受过针对不可切除或转移性结直肠癌的全身治疗。其中202例接受了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，101例接受化疗；两组分别有171例（85%）和84例（83%）后续被研究团队统一确认为MSI-H/dMMR患者。

截至分析，中位随访时间为31.5个月。主要终点针对255例统一确认为MSI-H/dMMR的患者进行评估，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的PFS显著优于化疗组，12个月PFS率（79% vs. 21%）和24个月PFS率（72% vs. 14%）均显著更高。联合治疗组患者的PFS中位值尚未出现，而化疗组的中位PFS仅5.9个月。双免疫疗法治疗的PFS获益在约3个月时就开始出现，且优势持续保持。

在所有预设的患者亚组中，包括携带RAS或BRAF突变的患者、基线肝脏、肺或腹膜转移的患者、及林奇综合征（一种遗传性疾病，更易罹患结直肠癌等癌症）患者中，联合治疗组的PFS均更长，12个月PFS率更高。

24个月时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的限制性平均生存时间（在一个预设时间范围内，通过统计学方法量化的平均生存时间）比化疗组长10.6个月（19.2个月 vs. 8.6个月），与PFS的主要分析结果一致。在所有303例患者中，同样观察到联合治疗组的PFS结果优于化疗组。

双免疫疗法治疗组患者不仅生存期更长，生活质量也更好。从第13周起，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组相较于化疗组的健康相关生活质量有显著获益（基于QLQ-C30量表进行评估，两组得分差异超过预先设定的有意义变化的阈值）。从第13周开始，联合治疗组的生活质量相比研究开始时明显改善（变化幅度超过预先设定的有意义改善阈值），化疗组生活质量变化则在前期保持稳定，到第29周时明显下降（变化幅度低于预先设定的阈值）。

安全性方面，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组23%的患者和化疗组48%的患者发生了3级或4级治疗相关不良事件。

该研究结果支持在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗方案。

研究解读

该研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的整体PFS数据，及各患者亚组获益的一致性，均优于既往其他PD-1抑制剂单药的数据，提示双免疫疗法可提高疗效。其次，准确诊断MSI-H/dMMR对于筛选患者非常重要。既往PD-1抑制剂单药研究中，患者的MSI-H/dMMR状态仅由就诊当地检测，在前6个月PD-1抑制剂治疗的PFS获益都不明显；而此次研究中，在所有当地检测出MSI-H/dMMR的患者中，前3个月联合治疗的PFS获益同样不明显。进一步分析发现，此次研究当地检测为MSI-H/dMMR的患者中，有13%在后续统一检测中发现实际是微卫星稳定或错配修复功能正常的患者，而多数微卫星稳定或错配修复功能正常的转移性结直肠癌病例对免疫检查点抑制剂有耐药性。

PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗通过在免疫应答的启动和效应两个关键阶段的协同作用，助力实现抗肿瘤反应最大化。在启动阶段，伊匹木单抗通过激活T细胞识别低亲和力抗原，显著扩大T细胞库，增加了能够识别肿瘤的T细胞克隆数量。在效应阶段，伊匹木单抗通过ADCC效应下调调节性T细胞（Treg），提高效应T细胞/Treg比率，同时解除对效应T细胞的免疫抑制；而纳武利尤单抗则进一步激活并增强T细胞的效应功能。两药协同作用将肿瘤微环境（TME）转变为促炎状态，增加T细胞多样性，并促进记忆T细胞的形成，实现长期的免疫监视。这种独特的双重作用机制不仅带来了更强的抗肿瘤活性，还可克服部分免疫原发性耐药，实现持久的临床获益。该双免疫治疗策略已在多个瘤种中显示出令人鼓舞的疗效。

CheckMate 8HW作为全球首个探索双免疫方案一线治疗MSI-H/dMMR mCRC的Ⅲ期研究，在今年ASCO GI会议上，该研究以LBA形式首次报告结果，结果显示双免疫治疗将疾病进展或死亡风险降低79%，亚洲人群中PFS HR低至0.03，这种PFS获益在所有预设亚组中一致。化疗组67%的患者进展后交叉至免疫治疗组，PFS2的HR 仍低至0.27，提示一线使用双免疫治疗不仅能带来显著生存获益，还可能提高患者对后续治疗的敏感性。

（编译 张俊熙）