美国MD Anderson癌症中心Navin等研究发现，所有女性的乳腺组织中都存在少量（中位数为3.19%）非整倍体上皮细胞。更重要的是，许多非整倍体上皮细胞（中位数为82%）都发生了克隆扩增，并带有与浸润性乳腺癌相似的染色体拷贝数变异（CNA）。这一研究发现对乳腺癌遗传学起源带来了新的思考，可能影响肿瘤早筛。（Nature. 2024年11月20日在线版）

同时，加拿大研究者Aparicio等也发表了一篇研究，发现在健康乳腺上皮细胞中，约3.25%的细胞是非整倍体。研究者表示，在完全健康的女性乳腺细胞中发现低水平癌症相关拷贝数变异很令人意外。这些罕见的拷贝数变异可能代表了一系列事件中最早的一些步骤，而这些事件最终可能导致乳腺癌的发生。（Nat Genet. 2024年11月20日在线版）

Navin等旨在探讨在乳腺癌中很常见的拷贝数变异，在健康乳腺细胞中是否存在，若存在占比如何。研究者选取了人类乳腺细胞图谱（HBCA）中49名女性数据，49名女性均是健康女性，其乳腺组织是通过乳房缩小整形手术获得。

检测发现，所有49名受试者乳腺上皮细胞中，均存在非整倍体细胞，占比在0.27%~20.9%，中位数3.19%。研究者将检测到的CNA进行了分类，若一个CNA出现在3个或3个以上非整倍体细胞中，称为扩增型CNA；若在少于3个非整倍体细胞中检测到，称为孤立型CNA。总体来看，多数非整倍体细胞均带有扩增型CNA事件（中位数为82.67%）。

在所有CNA事件中，chr1q增益最常见（15.11%），其次依次为chrX缺失（8.24%）、chr16q缺失（8%）、chr10q缺失（4.59%）、chr22q缺失（4.55%）、chr3p缺失（4.23%）和chr7q缺失（4.08%）。

研究者还发现，正常乳腺组织中的许多常染色体CNA事件与侵袭性乳腺癌中报告的CNA事件一致。正常乳腺非整倍体细胞与TCGA中的ER阳性乳腺癌都有chr1q增益（MCL1、MDM4）、chr16q缺失（CDH1）和chr22q缺失（NF2）。此外，正常乳腺非整倍体细胞中的chr1q增益、chr10q缺失（PTEN）和chr16q缺失与ER阴性乳腺癌细胞共有。

在许多受试者中，chr1q增益往往是最早发生的事件之一，且独立于其他染色体事件。一些受试者的chr1q增益与chr10q缺失和chr16q缺失同时发生，意味着这些事件间可能存在协同作用。

研究者对非整倍体细胞属于哪个上皮细胞系进行了分析。正常乳腺组织包括3种上皮成分：管腔分泌/祖细胞（LumSec）、管腔激素受体细胞（LumHR）和基底-肌上皮细胞（Basal）。分析发现，非整倍体细胞中的常染色体CNA存在于所有3种上皮细胞中，但在两个腔系（LumHR和LumSec）中高度富集，而在基底-肌上皮细胞中相对少见。

LumHR非整倍体细胞中的CNA与ER阳性乳腺癌相似（chr1q增益、chr16q缺失、chr16p增益和chr22q缺失），而LumSec细胞中的CAN与ER阴性乳腺癌更相似（chr1q增益、chr10q缺失和chr16q缺失）。说明两种不同的乳腺癌起源可能不相同。

对具体基因分析发现，在LumHR非整倍体细胞中，chr1q上的MDM4和SMYD3显著增加，而chr16q上的CDH1和WWOX显著减少；在LumSec非整倍体细胞中，位于chr1q上的MCL1、MDM4、SHC1、CKS1B和SMYD3显著增加，而位于chr10q上的PTEN和FGFR2则显著减少。研究者认为，这些基因的变化可能是非整倍体细胞扩增的原因。

在正常乳腺组织中未检测到浸润性乳腺癌中其他常见CNA事件，如chr8q增益（MYC和FGFR1）、chr17p扩增（ERBB2）和chr13缺失（RB1和BRCA2），表明正常细胞要想变成癌细胞，可能还需更多CNA事件。

虽然正常乳腺上皮细胞中出现CNA事件，但组织病理学分析表明，这些细胞形态正常，说明它们不是癌细胞。年龄较大的女性乳腺细胞中CNA事件数量较多，非整倍体细胞频率也较高；且年龄是唯一与CNA事件数量和非整倍体细胞比例均有显著相关性的元数据变量。

研究者认为，多数健康女性的乳腺组织中，均存在少量带有与癌症相关的CNA事件的非整倍体上皮细胞群，且这些细胞会随着年龄的增长而扩大和积累。这项研究成果会让人们对癌症发生带来新的见解。

Aparicio等指出，在正常上皮细胞向癌症发展的过程中，后期积累的CNA突变事件可能依赖于这些早期CNA事件。健康乳腺上皮细胞中出现的CNA事件，可能是癌症发生非常早期的驱动事件。

（编译 张俊熙）