西湖大学邹贻龙、王曦等研究发现，不饱和脂质（尤其是多不饱和脂肪酸）有促进癌细胞转移性扩散的作用。（Cell. 2024年11月19日在线版）

不饱和脂质可促进肿瘤细胞在肿瘤微环境中脂质过氧化，诱导肿瘤细胞通过铁死亡途径而死亡。

研究者选定卵巢癌远处转移为研究对象，通过建立体内转移模型和CRISPR筛选实验，系统分析了肿瘤转移的代谢基础，深入探讨了不饱和脂质代谢通路在肿瘤转移中的作用。

研究者通过数据分析，发现肿瘤细胞的远端转移能力可能与多种化合物的敏感性相关，特别突出的化合物包括细胞铁死亡诱导剂，如GPX4抑制剂ML210、RSL3、ML162和SLC7A11抑制剂Erastin。

研究者分析了卵巢癌患者的原发灶、腹水和转移瘤中分离的原代细胞，发现相比原发肿瘤细胞，转移性癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性更高。脂质组学分析显示，转移瘤细胞含有更多的多不饱和脂质。提示肿瘤细胞的脂质组成可能直接调控其转移能力。

研究者选取了具有极高转移能力和铁死亡敏感性的人卵巢癌细胞系ES-2，通过多轮体内筛选，富集具有多路径转移潜能的癌细胞克隆，最终获得了强转移能力的亚细胞系ES-2-MC2-Lung和ES-2-MC2-Hep。

在小鼠腹腔内，ES-2-MC2-Hep可高效生长并远端转移到多个脏器。研究者以此为模型，利用靶向代谢酶的CRISPR sgRNA文库，进行了系统性地体内遗传筛选，定义了多个可能介导不同器官转移的代谢酶基因。随后根据筛选结果，开展体内功能学实验进行验证。

研究者最终发现了多个促转移代谢基因，例如编码烟酰胺核苷酸腺苷酸Q10转移酶（NMNAT1）的基因是卵巢癌肝脏和肺脏转移的依赖性基因，提示该酶在卵巢癌腹腔转移和血行转移中发挥重要作用。

编码ACSL4的基因，在肺特异性转移中非常重要。ACSL4是一种调控铁死亡及PUFA代谢的酶，特异性催化不饱和脂肪酸转化为脂酰辅酶A，参与不饱和磷脂的合成及脂肪酸的氧化，支持细胞的高膜流动性和生物能量供应。研究显示，ACSL4通过增强卵巢癌细胞的细胞膜流动性和迁移能力，促进肿瘤细胞穿过血管壁，在肺实质中更好地定植。研究者在肝癌肺转移模型中也验证了ACSL4有促血管外渗作用，提示在其他肿瘤转移过程中也发挥类似功能。

随着肿瘤细胞跨越血管外渗并扩散，富含的高不饱和脂质可能为转移灶后续的生长提供营养支持，研究者对此探讨了抑制肿瘤转移的策略。

根据CRISRP遗传筛选结果，研究者比较分析了体内各个位置和脏器生长的肿瘤和移植前肿瘤细胞中的sgRNA丰度，发现由ECI1和ECH1等基因介导的不饱和脂肪酸β-氧化通路在调控肿瘤体内生长过程中发挥重要作用。

饱和脂肪酸在经过活化之后通常可直接通过线粒体中的β-氧化通路产生乙酰辅酶A和截短两个碳的脂酰分子, 并通过此反应的循环而逐步被降解，不饱和脂肪酸由于C=C双键的存在，β-氧化会在进行到靠近双键时被阻断，进而需要通过相应的异构酶、水合酶和脱氢酶来实现对双键的移位，确保β-氧化能继续进行。研究者筛选中所获得的ECI1和ECH1等代谢酶正是不饱和脂肪酸这一特征反应中的关键催化酶。具有高转移能力的肿瘤细胞在体内生长过程中出现对不饱和脂肪酸β-氧化通路的特征性依赖，意味着抑制ECI1/ECH1的活性或为克制转移瘤带来机会。

研究者在多种肿瘤转移模型中联合敲除了不饱和脂质代谢通路中的ACSL4和ECH1，这一策略同时抑制了肿瘤细胞在远端器官的定植和生长，成功控制了肿瘤细胞整体的血行转移负担。 

肿瘤广泛远处转移是肿瘤治疗难题，该研究为肿瘤转移机制研究提供了新思路和参考，不饱和脂质代谢通路在肿瘤细胞血管外渗和体内生长过程中发挥作用，为进一步了解肿瘤转移代谢调控机制带来新视角，潜在的抗肿瘤转移靶点有望推动新型药物研发。 （编译 张俊熙）