中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士报告的PHILA研究显示，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛为HER2阳性、晚期未经系统治疗的转移性乳腺癌患者提供了显著的PFS获益，并且转化为潜在的总生存期（OS）获益。（摘要号 GS1-03）

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%~20%，有侵袭性强、早期易复发或转移、晚期阶段进展迅速的特征。双靶抗HER2治疗具有协同机制，相比单靶抗HER2治疗对HER2信号通路的抑制效果更强。

吡咯替尼是恒瑞医药自主研发并拥有知识产权的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂，是中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药。基于PHILA研究，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛已获批HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗适应证，证实了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的大小分子联合双靶治疗方案可为这类患者带来获益。

PHILA研究为一项多中心随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究纳入HER2阳性、晚期未经系统治疗的转移性乳腺癌患者，随机1∶1分至试验组（PyroHT）和对照组（HT）。主要研究终点为研究者评估的PFS。

2019年5月6日至2022年1月17日，全国40家中心共入组590例患者。中位随访时间为15.5个月。结果显示，PyroHT组和HT组研究者评估的中位PFS分别为24.3个月和10.4个月（HR=0.41，95%CI 0.32~0.53；P<0.001），差异具有统计学显著性，达到预设研究终点。

此次数据截止时间为2024年4月30日。PyroHT组与HT组的中位随访时间分别为35.7和34.3个月。相比第一次期中分析时发生67%预期事件数，本次PFS最终分析发生在410事件数时进行，PyroHT组和HT组分别有166例（55.9%）和242例（82.6%）研究者评估的PFS事件。同时，还公布了OS随访数据，并更新了安全性结果。

分析结果显示，PyroHT组和HT组研究者评估的中位PFS分别为22.1个月和10.5个月（HR=0.44，95% CI 0.36~0.53；P<0.0001）。与HT组相比，PyroHT组的研究者评估的PFS在最终分析中维持了获益。

亚组分析显示，PyroHT组在关键亚组中均有PFS获益趋势。与HT组相比，无论既往接受过（新）辅助曲妥珠单抗治疗（HR=0.26，95%CI 0.14~0.46）或未接受过（新）辅助曲妥珠单抗治疗（HR=0.46，95%CI 0.37~0.57），PyroHT组的PFS获益均更显著；无论辅助治疗后12个月≤无治疗间隔（TFI）<24个月（HR=0.21，95%CI 0.11~0.43）或TFI≥24个月（HR=0.53，95%CI 0.37~0.75），PyroHT组PFS获益均更显著。

与HT组相比，PyroHT组OS显示获益优势（HR=0.64，95%CI 0.46~0.89，单侧P=0.0038）。PyroHT组和HT组1年、2年、3年和4年OS率分别为96.6% vs. 94.5%、88.7% vs. 84.1%、80.9% vs. 72.4%和74.5% vs. 64.3%。

研究解读

该研究结果证实，吡咯替尼这款小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（靶向EGFR、HER2和HER4）的加入，大小分子联合双靶治疗方案同样可以为HER2阳性晚期一线乳腺癌患者带来获益。基于此，近期发布的中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）中，一线治疗优先推荐将吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛的大小分子联合方案证据级别由ⅠB调整为ⅠA。

本次更新的延长随访期结果表明，PyroHT方案不仅提供了更长的PFS，转化为潜在的OS获益，且安全性在延长治疗期间仍可控。此次更新结果是目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗公布的最长PFS，进一步强化了PyroHT方案在HER2阳性晚期一线乳腺癌的标准治疗地位，有望显著改善HER2阳性乳腺癌患者的不良临床结局并且重塑乳腺癌的诊疗格局。但截至目前，PHILA研究随访时间仅30多个月，后续随访过程中OS曲线是否有更大差异，值得关注。 （编译 赵锡明）