德国海德堡干细胞技术和实验医学研究所Thiel等研究发现，胰腺癌可对神经细胞重编程，使其形成纤维结构为肿瘤提供结构支持，同时刺激癌细胞生长并助其躲避免疫系统攻击。（Nature. 2025年2月17日在线版）

多数肿瘤包括胰腺癌中都有周围神经的神经纤维浸润，参与构成复杂的肿瘤微环境。然而神经元细胞处于周围神经神经节内，远离肿瘤组织，这导致神经元细胞自身的基因特征改变无法通过传统肺组织测序技术揭示。

研究者为此开发了一种全新的Trace-n-Seq技术，该技术对神经元实现从组织到其神经节的逆向示踪，随后进行单细胞分离和转录组学分析。

借助该技术，研究者分析了超过5000个交感神经和感觉神经元的表征（其中约4000个神经元分别支配PDAC或健康胰腺），揭示了胰腺、胰腺炎、胰腺导管腺癌、黑色素瘤转移特有的神经细胞类型和分子网络。

比较不同组织相关的神经元特征，发现胰腺癌细胞能在多个维度重编程神经元：引导神经元产生更多的轴突，增加神经纤维的数量，帮助维持肿瘤结构；神经细胞的代谢模式发生变化，更倾向于借助肿瘤微环境中的营养物质用于代谢；神经元的基因变化发出促进肿瘤生长的信号，与免疫调节相关的分子下降。

胰腺肿瘤中神经纤维高度分支并与多数肿瘤细胞接触，胰腺癌对神经的基因重编程，使其产生肿瘤特异性表征。手术切除原发肿瘤后，肿瘤神经系统仍保留促癌特性。再次将胰腺癌细胞植入手术动物体内，继发肿瘤比首次移植更大。

研究者整合支配神经元和肿瘤微环境的单细胞数据集，建立了神经-肿瘤-微环境相互作用网络，明确了肿瘤诱导的神经重编程，得到了胰腺癌肿瘤-神经标志物。药物性诱发的去神经化可诱导促炎性肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂治疗效果。小鼠模型中用靶向神经毒素阻断与胰腺肿瘤的神经连接时，肿瘤再次对免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗敏感，肿块缩小到对照组的1/6。

白蛋白结合型紫杉醇可带来周围神经病变，抑制胰腺导管腺癌的生长，与去神经化合用有协同抗肿瘤效用。用白蛋白结合型紫杉醇阻断感觉神经，用一种神经毒素关闭交感神经元，肿瘤体积缩小90%以上。阻断神经与肿瘤之间的链接，同时联合化疗和/或免疫检查点抑制剂或是未来有效治疗胰腺癌的策略，研究者计划开展相应的早期临床试验对此进行探索。 （编译 张瑞轩）