美国MD Anderson癌症中心张建军、吴佳、朱波等研究揭示了肺腺癌不同癌前病变阶段逐步改变的免疫微环境特点。研究发现早在非典型腺瘤样增生阶段，免疫检查点TIM-3就在多种免疫细胞中显著高表达，抑制TIM-3可通过改善抗原呈递增强抗肿瘤免疫应答，阻止病变继续进展。（Cancer Cell. 2025年5月8日在线版）

该研究整合空间蛋白组学、转录组学和单细胞组学数据，对114例人类和589例小鼠肺腺癌不同阶段样本进行了系统分析，首次在癌前阶段的髓系免疫细胞中发现免疫检查点TIM-3的高度表达，提示其可能是肺癌癌前拦截策略的重要靶点。

随着肺癌筛查的推广普及，越来越多的肺癌可在早期甚至癌前病变阶段被发现。对于发现肿瘤病灶或癌前病变后的处理尚存差异。免疫治疗获批用于早期肺癌围手术期治疗，用于癌前病变的价值尚未明确。正常肺组织到肺癌，通常经历不典型腺瘤样增生、原位腺癌、微浸润腺癌再到浸润性癌的演进过程。若仅靠影像学检查来评估，看到的可能都是以磨玻璃密度影为主的肺部结节。对于不同阶段癌前病变的更多特点，例如肿瘤微环境的情况，是否存在理想的干预窗口，该选择手术切除还是药物治疗，均未可知。

研究者采用空间免疫组学、转录组学和单细胞RNA测序等技术，分析了114个肺腺癌病灶及肺腺癌进化过程中不同阶段癌前病变样本，利用成像质谱流式细胞术绘制了高分辨率的空间免疫微环境图谱。研究发现，肺腺癌从癌前病变向浸润性癌转变过程中，伴随着巨噬细胞的极化以及T细胞功能的动态变化。固有免疫细胞在早期占主导地位，而随病程进展，适应性免疫细胞逐渐占据优势，提示免疫应答机制发生从先天性向获得性的转变。如在不典型腺瘤样增生阶段病灶内就存在先天免疫和适应性免疫细胞，提示两种免疫应答的协同抑癌，但随着病变逐步进展、抗原暴露增多，后续阶段病变中浸润的免疫细胞就更多以适应性免疫细胞，如CD8+ T细胞为主。

研究者提取了包括细胞组成、细胞状态、相互作用与形态在内的818个空间特征，并通过Monocle进化轨迹及共表达网络分析发现，癌前阶段的关键调控模块中富集大量与免疫检查点TIM-3相关的特征，提示其在肿瘤早期演化中的核心作用。进一步分析显示，与其他阶段相比，TIM-3在癌前期的髓系细胞（如树突状细胞与巨噬细胞）中显著高表达。

空间免疫组学分析提示了另一特征，就是上皮细胞与调节性T细胞、巨噬细胞等潜在免疫抑制性细胞的共定位，会随着病变进展逐步强化，这很可能是免疫逃逸的信号。研究者根据类似共定位特征，在不同阶段癌前病变中划分出不同的模块，根据模块中的细胞构成和关键标志物表达情况，推断其各自在癌变过程中的作用。

这些实验逐步揭示了TIM-3的作用，TIM-3早在AAH阶段就高表达于髓系来源免疫抑制细胞（MDSC）、巨噬细胞（肺腺癌癌前病变中最多见的免疫细胞）和CD4+/CD8+ T细胞，提示其对免疫应答的影响可能很早就发挥作用，其主要配体则是CEACAM1（上皮细胞表达），二者编码基因表达共定位模式相似。靶向TIM-3的在研免疫治疗药物已有不少，拓宽应用到癌前病变较为便捷。

研究者构建了多种小鼠癌前模型，包括致癌物诱导模型及携带不同驱动突变的基因工程模型（如Kras^G12D/+；Kras^G12D/+p53^R172H/+ Kras^G12D/+Lkb1^flox/flox）。通过IMC和空间转录组技术对589份小鼠样本进行分析，结果与人类样本高度一致：TIM-3在癌前阶段的髓系细胞中表达显著上调，并在mRNA层面（Havcr2基因）得到进一步证实。单细胞转录组分析还提示，免疫调控分子Ceacam1可能通过与TIM-3结合，促进癌前病变阶段的免疫逃逸。

研究者基于时间点精准的小鼠模型进行了体内治疗实验。结果发现，癌前阶段首次可检测病变约为诱导后第4周，浸润性腺癌出现则在第30周。将TIM-3阻断抗体应用于癌前及浸润性阶段的小鼠，连续治疗10周后发现：仅在癌前阶段，TIM-3阻断可显著抑制病变向癌的转化，而对已形成的浸润性癌则无显著抑制作用。单细胞空间转录组分析显示，抗TIM-3治疗显著减少促肿瘤M2型巨噬细胞的比例，改善M2/M1比值，提示其通过重塑髓系免疫环境发挥作用。

体外细胞实验和小鼠实验证实，在LUAD病变发生的早期（诱导癌变后4周时）使用TIM-3抑制剂，可有效阻止癌前病变的继续发展，显著降低小鼠肿瘤负荷；但对已成型的肺腺癌，TIM-3抑制剂处理却基本无效。进一步分析显示，TIM-3抑制剂处理主要影响巨噬细胞和经典树突状细胞（cDC），前者的极化状态变得更有利于抗癌（M2/M1比值下降），而后者抗原呈递能力明显增强，T细胞主导的免疫应答也就强。

（编译 张瑞轩）