中山大学孙逸仙纪念医院苏士成等证实非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与非典型增生个体的乳腺癌发生风险升高及乳腺癌患者不良预后相关。脂肪肝来源的外泌体通过靶向乳腺脂肪细胞，诱导游离脂肪酸释放，从而促进乳腺癌发展。（Cell Metab. 2025年9月24日在线版）

该研究揭示了NAFLD增加乳腺癌患病风险的潜在机制。通过小鼠模型实验发现，脂肪肝细胞释放的外泌体有亲脂肪细胞的特点，优先聚集到乳腺的脂肪细胞中，脂肪肝外泌体中的一种表观遗传修饰酶会随外泌体进入乳腺脂肪细胞，并侵入线粒体，抑制相关基因的表达，导致活性氧增加，进而促进游离脂肪酸释放，为乳腺癌的发生发展提供能量支持。脂肪肝细胞把紊乱的脂质代谢特征通过外泌体的形式，传染给了乳腺脂肪细胞，重编程了乳腺脂肪细胞的代谢方式，形成了有利于乳腺癌发生发展的微环境。

研究者先开展了流行病学分析，在汇总分析涉及141 273名女性的11项研究数据后，发现NAFLD与乳腺癌发病风险升高30%显著相关，且与乳腺癌患者无复发生存率更低相关。一个包含357例乳腺非典型性增生患者的数据分析显示，NAFLD患者的乳腺癌发病风险显著更高（HR=3.442，P<0.0001），且无论患者是否肥胖，NAFLD均与乳腺癌发病率升高显著相关。此外，与NAFLD的患者相比，NAFLD患者的无病生存期较短，但总生存期无显著差异。提示NAFLD与乳腺癌的发生和发展存在密切的相关性。

为探讨仅由脂肪肝本身是否就能促进乳腺癌进展，研究者将来自高果糖饮食喂养（脂肪肝）或普通饮食喂养（正常肝）小鼠的肝脏，移植到已原位接种乳腺癌细胞的普通饮食喂养小鼠体内。研究结果显示，被移植了脂肪肝的小鼠肿瘤体积更大。用脂肪肝培养基处理荷瘤小鼠，不仅导致肿瘤更大，肺转移也更多。提示脂肪肝确实可通过释放某种物质，直接促进乳腺癌的进展。

分析发现，脂肪肝释放的促癌物质是外泌体。与正常肝脏相比，脂肪肝释放的外泌体显著更多，小鼠血清中外泌体浓度也显著升高。若用抑制外泌体释放的药物（GW4869和DMA）处理荷瘤小鼠，无论是脂肪肝小鼠还是正常小鼠，原发性肿瘤的进展以及肺转移均显著减少。

活体成像结果显示，注射到小鼠体内的脂肪肝外泌体，主要聚集在乳腺脂肪垫中，且主要被脂肪细胞摄取（肿瘤细胞摄入较少），对照组普通饮食小鼠肝脏来源的外泌体则无此现象。至于脂肪肝外泌体聚集到乳腺脂肪细胞的原因，是因为脂肪肝外泌体表达的ErbB4可与主要在乳腺脂肪细胞中表达的Nrg4结合，从而介导脂肪肝外泌体优先被乳腺脂肪细胞摄取。

对乳腺脂肪细胞摄入脂肪肝外泌体后的促癌机制探讨发现脂肪肝外泌体携带的tRNA甲基转移酶Trmt10c，会进入线粒体，导致脂肪细胞线粒体mRNA中m¹A水平升高（影响mRNA的稳定性，抑制蛋白表达），线粒体复合物Ⅰ亚基ND5和ND6蛋白的表达下调，进而增加线粒体活性氧的产生，促进IL-6的产生；IL-6通过增加CGI-58表达来激活ATGL，从而促进脂肪细胞的脂解作用，最终增强游离脂肪酸的释放；这些游离脂肪酸会被肿瘤细胞和调节性T细胞摄取，从而促进肿瘤进展。

研究者分析了3013例乳腺癌患者的临床数据后，发现与无NAFLD的患者相比，合并NAFLD的乳腺癌患者血液外泌体上的ErbB4水平显著升高，且血浆中ErbB4阳性外泌体的水平随着非酒精性脂肪性肝病严重程度的加重而显著上升。

所有乳腺癌亚型中，ErbB4阳性血液外泌体水平高的患者，无病生存期和总生存期均显著短于低水平组。多变量Cox回归分析证实，ErbB4阳性血液外泌体是合并NAFLD的乳腺癌患者生存的独立预后指标。提示ErbB4阳性血液外泌体可能作为乳腺癌合并NAFLD患者的一种潜在的非侵入性预后生物标志物。

该研究揭示了NAFLD增加乳腺癌发生发展风险的潜在机制，明确了一条与过往相关机制相反的外泌体通信轴。即无癌变但代谢紊乱的肝脏，可通过外泌体的长距离通信能力，重编程乳腺癌原发灶的微环境，为乳腺癌的发生发展创造条件。

（编译 张莉莉）