西湖大学董晨等研究发现了影响抗肿瘤免疫的关键分子。研究者基于细胞实验、小鼠实验和肿瘤患者的检测数据，发现定位于Ⅰ型常规树突状细胞（cDC1s）抗原处理囊泡中的Ms4a7蛋白，是cDC1呈递抗原并激活CD8阳性T细胞的关键，Ms4a7缺失的cDC1s虽仍可吞噬抗原，但激活CD8阳性T细胞的能力显著减弱，导致抗肿瘤免疫下降。（Science. 2025年11月13日在线版）

Ⅰ型常规树突状细胞是发现并标记肿瘤细胞的哨兵，它们吞噬肿瘤碎片，将肿瘤抗原呈递给T细胞，这种交叉呈递功能需要外部信号激活。增强抗肿瘤免疫不仅在于消除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，还在于让cDC1s等抗原呈递细胞更积极地呈递肿瘤特异性抗原，进而激活T细胞的抗肿瘤特异性免疫反应。

研究者锁定cDC1s这类体内交叉呈递最有效的细胞类型，将树突状细胞作为研究对象。将表达绿色荧光蛋白的肿瘤细胞种植到小鼠体内，分析绿色荧光蛋白阳性和阴性树突状细胞的基因表达差异，筛选出20个基因。将T细胞激活作为筛选条件，筛选影响抗肿瘤免疫的关键分子，最终筛选出名为Ms4a7的分子。

深入分析发现，从肿瘤微环境和引流淋巴结中分离出25种不同的细胞类型里，Ms4a7在cDC1s中的表达水平最高。在CD45阴性细胞（非白细胞）、幼稚和活化T细胞中不表达或表达水平非常低。脂多糖处理会诱导cDC1s表达高水平的Ms4a7，但不会诱导cDC2s和巨噬细胞表达Ms4a7。提示Ms4a7在cDC1s遇到肿瘤细胞或外源性刺激（例如脂多糖）后才表达。机制研究发现，肿瘤细胞或脂多糖会激活cDC1s的NF-κB信号通路，进而促进Ms4a7的表达。

鉴于Ms4a7对T细胞的激活重要，研究者探讨了Ms4a7的功能及表达Ms4a7的cDC1s激活T细胞的机制。借助于基因敲除技术，研究者发现Ms4a7是cDC1s交叉呈递细胞相关抗原所必需的，且Ms4a7缺失会消除T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。Ms4a7定位在cDC1s中参与抗原加工、组装和呈递的细胞内囊泡，通过与囊泡中参与交叉呈递的蛋白质结合，来调节cDC1s介导的交叉呈递。

Ms4a7缺失的cDC1s向引流淋巴结迁移能力降低，且在肿瘤微环境中产生IL-12、IL-18和IL-27等关键细胞因子的水平较低，导致CD8阳性T细胞活化受损和抗肿瘤免疫力下降。在脂蛋白刺激下，Ms4a7缺失的cDC1s表达上述细胞因子的水平与野生型cDC1s相当。提示上述细胞因子的产生主要受环境影响，而不是受Ms4a7驱动。

小鼠实验显示，Ms4a7可能通过不同的方式影响cDC1s介导的CD8阳性T细胞免疫反应。研究者分析了肿瘤患者肿瘤样本的测序数据，发现MS4A7主要富集于cDC1s，并非所有cDC1s均表达MS4A7。与远端淋巴结相比，靠近肿瘤的淋巴结中MS4A7阳性DC1s显著富集。

虽然cDC1s在抗肿瘤免疫中发挥关键作用，但cDC1s与肿瘤患者生存期改善无显著相关性。肿瘤微环境中MS4A7阳性细胞存在与良好预后相关。提示单独的cDC1s浸润不足以作为预后标志物，表达MS4A7的cDC1s有成为预后标志物的价值。

该研究明确了调节cDC1s抗原呈递、激活CD8阳性T细胞抗肿瘤免疫的关键蛋白，加深了我们对人体免疫系统启动抗肿瘤免疫过程的理解，也为肿瘤免疫治疗提供了新的生物标志物和药物研发新靶点。

（编译 张娜）