北京大学肿瘤医院

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研究揭示胰腺癌新治疗策略

作者: 来源: 发布时间:2019-03-18

RAS是存在最广泛的癌基因之一,也是最早被发现的人类癌基因,但却是最难被攻克的癌基因。自1982年被发现以来,RAS突变一直没有有效的针对方法,甚至被称为“不能开发药物的肿瘤靶点”。(Nat Med. 2019年3月4日在线版. doi: 10.1038/s41591-019-0367-9 doi: 10.1038/s41591-019-0368-8)

不过,《Nature Medicine》杂志发表最新研究,RAS突变肿瘤或有了新的治疗策略。美国犹他大学Kinsey等发现,联合使用KRAS信号通路抑制剂和自噬抑制剂,能有效杀死携带KRAS突变的癌细胞,并在一例转移性胰腺癌患者上取得不错疗效。

同期,北卡罗莱纳大学Bryant等也发现,抑制RAS可直接通过信号传导机制,以及间接通过对细胞代谢的影响,促进癌细胞的自噬,并增强癌细胞对自噬的依赖性。联合使用自噬抑制剂和RAS下游的ERK抑制剂,可有效抑制RAS驱动的胰腺癌细胞。

RAS基因是第一个被鉴定出来的人类癌基因,分为KRAS、NRAS和HRAS三种。在许多人类肿瘤中,都常出现这三种RAS突变的身影,被称为“万癌之王”的胰导管腺癌,97.7%都携带KRAS突变。而在结直肠腺癌、多发性骨髓瘤、肺腺癌和皮肤黑色素瘤中,三种RAS突变的总携带率也分别为52.2%、42.6%、32.2%和29.4%。

犹他大学研究者在KRAS突变最常见的胰导管腺癌中进行了研究,发现除了几乎全携带KRAS突变,胰导管腺癌中还普遍存在自噬增加,且对肿瘤的生长至关重要。跟KRAS很像的是,靶向自噬的治疗,也没有很好的效果。或许自噬和KRAS突变间存在着某种联系?

研究者发现,使用MEK抑制剂曲美替尼,或抑制ERK,抑或直接抑制RAS,都能让胰腺癌细胞中的自噬进一步增加。考虑到自噬对于细胞稳态的维持作用,或许这就是靶向RAS信号通路的疗效不佳的原因。

既然癌细胞可能靠自噬来抵御靶向治疗,那再把自噬抑制住不就行了吗?研究者将曲美替尼和自噬抑制剂氯喹联合使用,发现确实明显抑制了癌细胞的生长。向癌细胞中转入自噬抑制基因,也同样让它变得对曲美替尼敏感。提示正是自噬在靶向治疗中保护了癌细胞。

研究者在小鼠中进行了实验,单用氯喹、羟氯喹(也是一种自噬抑制剂)或曲美替尼,都不能抑制种植在小鼠身上的胰腺癌的生长,而联合使用曲美替尼和氯喹/羟氯喹,则几乎让肿瘤完全消失,效果好过治疗胰腺癌的标准方案(吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇)。

除了胰腺癌,研究者还在一些其他肿瘤中,试验了曲美替尼+氯喹的治疗效果。对携带NRAS突变的黑色素瘤小鼠和携带BRAF突变的结直肠癌小鼠,曲美替尼+氯喹同样显示良好的效果。治疗副作用也十分小,甚至都未出现体重下降。

犹他大学附属亨斯迈癌症研究所收治的1例复发胰腺癌患者,无药可用的情况下,征得患者同意,研究者给予曲美替尼+羟氯喹治疗,患者腹部癌痛消失,肿瘤标志物CA19-9水平两个月内下降95%,治疗4个月CT显示,患者肿瘤负荷减少一半,只出现了轻微的皮疹和疲劳。

北卡罗莱纳大学的研究中,研究者进一步分析了抑制RAS通路如何增加癌细胞自噬。研究发现,抑制RAS下游的ERK,引起AMPK信号的激活和mTORC1信号的抑制。而这两种信号变化,都会导致自噬的增加。抑制ERK还会抑制细胞的糖酵解,从而让癌细胞更依赖自噬供能。此外,ERK的抑制还可能通过影响核苷酸的代谢促进自噬。

研究者表示,这种策略让我们对胰腺癌有了更多选择,未来可进一步优化这种组合。犹他大学目前已经开始招募患者,准备针对曲美替尼+羟氯喹治疗方案开展临床研究。

(编译 丁佳佳)


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