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改良CAR-T疗法显示应用前景

作者: 来源: 发布时间:2019-05-05

北京大学肿瘤医院朱军教授与南加州大学陈思毅教授联合主导的重要研究在《Nature Medicine》杂志发表,研究者找到了让CAR-T疗法更为安全的方法,并在早期人体临床试验中进行了验证。评论专家指出,这一发现有望变革CAR-T的治疗格局。(Nat Med. 2019年4月22日在线版. doi: 10.1038/s41591-019-0421-7)

CAR-T是近年涌现的明星抗癌疗法,CAR-T疗法从患者体内分离免疫T细胞,在体外进行基因改造,装上识别癌细胞表面抗原的嵌合抗原受体(CAR)。改造后的细胞在实验室经过大量扩增,再输回患者体内,对癌细胞进行攻击。

2017年,美国FDA批准首款CAR-T疗法上市。几个月后,第二款CAR-T疗法也获批。有些临床试验中接受这一疗法的儿童患者,5~6年未出现复发,获得功能性治愈。

副作用是影响CAR-T疗法应用的一大障碍,在某些患者中CAR-T疗法会引起细胞因子释放综合征的副作用,甚至可能危及生命。不是所有患者都会出现,但超过50%的患者会出现这种副作用,患者必须在有资质的医疗机构接受CAR-T疗法治疗,以便及时控制可能的副作用。

为探讨能否进一步提高CAR-T疗法的安全性,减少细胞因子释放综合征的发生,研究者决定对首款获批的CAR-T疗法Ymriah的嵌合抗原受体进行改造,既维持疗效,又增强安全性,减少细胞因子的释放。

在经过大规模的筛选后,研究者发现一种名为CD19-BBz(86)的嵌合抗原受体。在小鼠实验中,它能有效杀死癌细胞,却未带来严重的免疫副作用。研究者申请了一项临床试验,在人类患者身上研究这一经过改良的CAR-T疗法能否带来更为安全的治疗效果。

这项早期的临床试验招募26例难治性B细胞淋巴瘤患者,其中25例得到治疗。结果显示,在抗击癌症方面,改良CAR-T疗法表现出色,在低剂量和中等剂量组中,均有一半患者获得临床缓解。而接受最高剂量的11例患者中,6例(54.5%)完全缓解,2例(18%)部分缓解,提示这款经过改良的CAR-T疗法,疗效没有打折扣。

在研究者更为关注的安全性上,这款新型CAR-T疗法也是表现不俗。在25例患者中,无一例患者出现1级以上的细胞因子释放综合征。更可喜的是,无任何患者出现CAR-T疗法另一常见副作用神经毒性。无一例患者需接受药物治疗来缓解副作用。对比现有获批的CAR-T疗法(超过一半受细胞因子释放综合征困扰,约四分之一有神经毒性),这种新CAR-T疗法初步研究成果令人振奋。

“这是一项重要的进步,”本研究负责人之一陈思毅教授说道,“我们设计了一种新型的CAR分子,它在杀死癌细胞上一样有效,但作用速度没有那么激烈,毒性也更低。”

有评论专家指出,尽管研究结果比较初步,随访时间也较短,但该研究数据非常有潜力,之后的研究可能需要探讨机制和开展较大样本的临床试验进一步验证。若这种更为安全的CAR-T疗法在进一步的临床试验中得到验证,对患者来讲无疑是一大福音,不仅可以得到更安全有效的治疗,还可以减少痛苦和治疗费用等。

(编译 张楠)