北京大学肿瘤医院

返回

顶部

网站导航

232期《全球肿瘤快讯》-1.jpg

肿瘤干细胞生长依赖蛋氨酸 靶向该通路或可根本上抑制肿瘤生长转移

作者: 来源: 发布时间:2019-05-21

新加坡研究者Wang等报告研究显示,非小细胞肺癌肿瘤干细胞生长极度依赖蛋氨酸,需要大量蛋氨酸维持自身组蛋白甲基化,这对肿瘤干细胞生长和致瘤作用非常重要。抑制蛋氨酸循环的关键酶,可显著抑制肿瘤干细胞生长和肿瘤形成,效果优于治疗药物顺铂,人类非小细胞肺癌组织中,该酶过表达,是极具潜力的临床治疗靶点。(Nat Med. 2019; 25: 825-837. doi: 10.1038/s41591-019-0423-5)

抗肿瘤治疗近年来已取得很大进步,各种新型抗肿瘤药物不断涌现,但这些药物治疗常出现耐药,很多患者复发转移,这很大程度上是因为肿瘤干细胞的存在。学界一直致力于寻找肿瘤干细胞的弱点,该研究的研究者也致力于探讨肿瘤干细胞的代谢途径。

研究者从非小细胞肺癌患者原发灶组织中分离富含肿瘤干细胞的原代细胞系,进行培养,用液相色谱-质谱技术进行分析,发现肿瘤干细胞中蛋氨酸循环相关的代谢物高度富集。

蛋氨酸是细胞必需氨基酸,在细胞中发挥着重要作用,除作为蛋白质翻译的起始氨基酸外,蛋氨酸循环也为细胞提供大量代谢产物,这些代谢产物的重要作用是负责染色体组蛋白甲基化,调节各种基因表达。此前有研究发现,组蛋白甲基化的上调与多种肿瘤有关。

研究者发现,短暂剥夺营养液中的蛋氨酸,肿瘤干细胞很快便失去肿瘤形成能力,无法致瘤,同时组蛋白甲基化水平明显下降,提示蛋氨酸在肿瘤干细胞致瘤过程中发挥重要作用。

研究者对蛋氨酸循环中两个关键酶MAT2A和SAHH进行抑制,发现可逆转肿瘤干细胞组蛋白甲基化,抑制其肿瘤形成能力。MAT2A抑制剂FIDAS-5(已在结肠癌中被证明具有抗肿瘤能力)可完全消除肿瘤干细胞组蛋白甲基化,接近完全消灭其肿瘤形成能力,对肿瘤细胞及正常细胞无显著影响,提示其作用有高度特异性。

研究者发现,人类非小细胞肺癌组织中,MAT2A蛋白异常高表达。将非小细胞肺癌肿瘤干细胞移植到小鼠,分别用安慰剂、顺铂或FIDAS-5进行治疗,发现FIDAS-5可几乎完全抑制肿瘤生长,顺铂没什么效果,提示针对MAT2A的抑制剂有较大的临床应用价值。

该研究表明,MAT2A可作为非小细胞肺癌的潜在治疗靶点,可克服常用化疗药物顺铂的耐药。 (编译 张峰)