有研究在很多肿瘤细胞(包括三阴性乳腺癌)中发现了组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2的过表达。美国纽约西奈山伊坎医学院研究者开发出了针对EZH2的高效、高选择性且安全的降解剂MS1943，MS1943能成功地选择性降解EZH2，体外实验和小鼠模型实验表明，MS1943能有效地杀灭三阴性乳腺癌细胞，抑制肿瘤生长。MS1943有望用于三阴性乳腺癌的治疗研究。(Nat Chem Biol. 2019年12月9日在线版. doi: 10.1038/s41589-019-0421-4)

研究者使用对EZH2敏感的MDA-MB-468三阴性乳腺癌细胞，验证了MS1943在体外对EZH2蛋白的降解活性。在MS1943的作用下，EZH2的含量明显下降，同时，作为EZH2催化功能产物的H3K27me3蛋白含量随之下降。MS1943具有很高的选择性，细胞内的其他蛋白如EZH1以及和EZH2同属多梳抑制复合体2(PRC2)的SUZ12和EED都没有被降解。作为对照，C24高效抑制了EZH2的催化活性，因而H3K27me3蛋白表现出了比MS1943更低的水平;而EZH2蛋白本身和其他蛋白含量都没有明显的降低。

研究者使用CRISPR/cas9技术敲除了两种对MS1943敏感的三阴性乳腺癌细胞(BT549 和MDA-MB-468)的EZH2基因。作为对照，研究者也敲除了MDA-MB-231这种对MS1943不敏感肿瘤细胞的EZH2基因。发现BT549和MDA-MB-468这两种对MS1943敏感的细胞增殖受到很大影响，而MDA-MB-231细胞增殖不受影响。通过不同程度抑制MDA-MB-468细胞EZH2基因的表达水平，观察EZH2蛋白水平对细胞增殖的影响，发现EZH2基因表达越低，细胞增殖的抑制也越严重，提示MS1943对某些EZH2敏感的肿瘤具有潜在的治疗效果。

为了验证MS1943的体内生理活性，研究者给移植了MDA-MB-468肿瘤的小鼠每日腹腔注射一次150 mg/kg剂量的MS1943，发现肿瘤生长得到完全抑制。在这个剂量下，小鼠并未表现出体重降低等药理毒性。小鼠肿瘤和血浆中的MS1943浓度均超过有效抑制肿瘤细胞增殖的浓度(GI50)，提示在体内有效剂量MS1943作用下，小鼠是安全的。

EZH2蛋白存在于多种肿瘤细胞中，针对肉瘤、淋巴瘤、恶性横纹肌样瘤的治疗研究都将EZH2作为靶点。多项研究表明EZH2在三阴性乳腺癌细胞中也存在过度表达，且其含量与肿瘤体积、分期、预后密切相关，但从未有将其作为三阴性乳腺癌靶点开展的研究。

该研究表明，将EZH2作为三阴性乳腺癌的治疗靶点是完全可行的，但通过抑制其催化活性不能达到抑制癌细胞增殖的目的;将其降解则可有效抑制肿瘤生长。这为攻克包括三阴性乳腺癌在内的EZH2高表达肿瘤的治疗提供了新思路。

(编译 李荣)