最新一期《新英格兰医学杂志》上，正式刊载了Ⅲ期临床试验IMbrave150研究的完整研究数据，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab)，联合抗血管生成药贝伐珠单抗，取得了晚期肝癌一线治疗的成功。(N Engl J Med. 2020; 382:1894-1905 doi: 10.1056/NEJMoa1915745)

与目前的标准治疗索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(T+A)的免疫联合治疗方案，显著延长了患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，患者的12个月生存率提高到67.2%，突破了肝癌治疗十多年来的瓶颈。

据世卫组织2018年全球癌症统计报告(Globocan 2018)，中国每年新发肝癌达到39.3万例，死亡病例36.9万例，位居恶性肿瘤发病率第四、第二死因，占全球肝癌的50%以上。由于缺乏有效的筛查，半数以上的肝癌确诊时已为晚期，晚期肝癌目前治疗以介入和多靶点TKI药物为主，疗效有限，放宽手术指征也难以实现疗效的显著提高，患者生存率低生存期短。

免疫检查点抑制剂治疗此前的研究未取得进展，几种PD-1抑制剂在一线和二线单药治疗的Ⅲ期临床试验中纷纷折戟。这或与肝癌较强的免疫抑制环境有关，肿瘤微环境中整体呈现免疫细胞难以生存的缺血缺氧pH低的环境。免疫检查点抑制剂单打独斗难成气候，那么联合治疗或可开疆扩土，目前研究方向有双免疫检查点抑制剂联合、免疫检查点联合放化疗、免疫检查点联合抗血管生成药物等。

免疫+抗血管生成药物方案被寄予厚望，因为肿瘤有大量的新生血管，新生血管结构特殊、易渗漏，使抗肿瘤药物和免疫细胞很难抵达肿瘤部位。就算免疫细胞能够浸润进肿瘤，缺氧和酸性微环境，也会显著抑制它们的战斗力。且介导新生血管生成的VEGF等分子，还可通过激活免疫抑制细胞等途径，抑制免疫应答。

VEGF是许多抗血管生成药物的作用位点，早就有人提出用靶向治疗使“血管正常化”，改善免疫治疗效果。加之VEGF抗血管生成药物在肝癌治疗中有丰富的使用经验，免疫+抗血管治疗方案值得探索。

近年来研究还显示，免疫治疗激活的抗肿瘤免疫应答，本身就能起到一定的血管正常化作用，可通过正反馈通路不断放大这种效果，免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物，其实是互帮互助的。

免疫+抗血管联合治疗，就是要创造最有利于免疫细胞发挥的环境。分析显示，与贝伐珠单抗单独使用相比，T+A方案治疗可增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露更多的新抗原，显著提升了治疗的客观缓解率。

在肝癌中进行的早期试验GO30140结果显示，T+A方案一线治疗不可切除肝癌患者的客观缓解率达到36%，其中有12%是完全缓解，患者的中位生存期达到17.1个月，12个月生存率高达63%。

IMbrave150试验是一项跨国多中心Ⅲ期试验，共入组501例患者，按2 : 1比例分配到T+A免疫联合治疗组和索拉非尼单药治疗组。

T+A联合治疗组给药简便，在每个21天治疗周期第一天，静脉注射阿替利珠单抗和贝伐珠单抗，索拉非尼每天口服。主要终点是总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)。

结果显示，T+A组患者12个月生存率，达到67.2%，索拉非尼组为54.6%，两组的中位PFS分别为6.8个月和4.3个月(HR=0.59)。预计缓解时间超过6个月的患者，在T+A组占87.6%，远高于索拉非尼组的59.1%，彰显了免疫治疗“一旦缓解，就有望长效获益”。

在安全性上，T+A方案治疗相关不良事件(AE)发生率与索拉非尼单药治疗基本相当，不良事件的类型也与两种药物单独使用相似，可用此前经验进行管理。

今年初的欧洲肝脏研究学会(EASL)肝癌峰会上，IMbrave150试验中国亚组的数据，也提示T+A可能更适合中国患者的治疗。这项分析中包括了194例中国患者，结论有说服力。

数据显示，在患者整体有更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚组患者OS的HR值为0.44，患者6个月生存率达到86.6%，提示疗效比试验整体人群更出色。

IMbrave150试验的成功，为肝癌的治疗史翻开了新的一页。目前T+A方案一线治疗肝癌的适应证，也在通过多个快速审批通道交由FDA审批，有望成为全球首个获批的肝癌一线免疫疗法。

(编译 黄兴)