美国MD Anderson癌症中心Subbiah等报告的双靶向药物达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期胆道肿瘤的研究结果显示，双TKI组合挑战胆道肿瘤，后线挽救治疗的生存时间达14个月。该研究再次证实，基于基因检测结果为导向的靶向精准治疗策略是胆道肿瘤的今后发展方向，有望突破传统化疗疗效有限的困境。(Lancet Oncol. 2020年8月17日在线版)

达拉非尼和曲美替尼分别为BRAF和MEK的酪氨酸酶抑制剂(TKI)，是一种治疗BRAF V600E肿瘤的常用组合。在胆道肿瘤中，BRAF基因突变占比为5%~7%，且在肝内胆管癌更多见。

这项名为ROAR的开放性、单臂、多中心Ⅱ期研究纳入欧美19家研究中心的BRAF V600E突变阳性、不可切除的局部晚期或复发性胆道或胆囊癌患者，患者均为经标准治疗治疗后进展。入组的43例患者接受达拉非尼(150 mg/次，一天两次)+曲美替尼(2 mg/次，一天一次)治疗。其中，91%的患者为肝内胆管癌。

结果显示，研究者评估的总体缓解率(ORR)为51%，中位缓解持续时间(DOR)为9个月，其中7例患者的DOR超过1年，疾病控制率(DCR)为91%。独立评审者评估的ORR为47%，DCR为82%。

研究者评估的中位无进展生存期(PFS)为9个月，1年PFS率为30%，2年PFS率为8%。总人群的中位总生存期(OS)为14个月，1年生存率为56%，2年生存率为36%。

疗效结果显示，针对BRAF位点的靶向治疗成功使这些标准治疗方案用尽的胆道肿瘤患者在后线有了高效且持久的可选择方案，达拉非尼+曲美替尼治疗后超过1年的OS结果也非常令人满意。其中1例患者在治疗后靶病灶缩小了41%，并进行了胆囊切除术、肝切除术和淋巴结切除术。

安全性方面，严重不良反应(AE)的发生率为40%，与治疗相关的严重AE发生率为21%，无治疗相关性的死亡报道，整体临床毒副反应可控制。

该研究显示，BRAF基因异常的胆道肿瘤患者可以使用靶向治疗来改善预后。除了BRAF基因，其他位点的基因异常也可以成为胆道肿瘤的突破口。既往研究显示，胆道肿瘤(包括肝外胆管癌、肝内胆管癌和胆囊肿瘤)患者可出现FGFR融合、IDH1和2突变、BRAF突变、ERBB2/3突变、cMET异常、PIK3CA突变、NTRK融合、BAP1异常等可靶向治疗的驱动基因异常。各基因位点异常的发生率可根据不同类型的胆道肿瘤而有一定差异。

今年4月，美国食品药品监督管理局(FDA)也批准了胆管癌首个针对性靶向药物FGFR2抑制剂Pemigatinib用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。其他具有潜力的靶向药物包括FGFR抑制剂Infigratinib、IDH抑制剂Ivosidenib等。 (编译 王璇)