北京大学肿瘤医院

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研究揭示限制丝氨酸摄入抗肿瘤机制

作者: 来源: 发布时间:2020-08-20

美国加州大学圣地亚哥分校研究者对限制丝氨酸的抗肿瘤机制进行了探讨,发现在丝氨酸缺乏的条件下,原本正常的鞘脂生物合成途径会转而生产有毒性的脱氧鞘脂,从而毒杀肿瘤细胞。实验证实,通过限制荷瘤小鼠饮食中的相关氨基酸或用药理学手段抑制相关的酶,能延缓肿瘤的生长。(Nature. 2020年8月12日在线版 .doi: 10.1038/s41586-020-2609-x.)

肿瘤细胞很多方面与正常细胞不同,这些差异有些成为杀灭肿瘤细胞的切入点。丝氨酸、甘氨酸和蛋氨酸等对肿瘤细胞来说是发展必需的,限制肿瘤细胞对这些氨基酸营养物质的摄取,也成了潜在的抗肿瘤疗法。

鉴于肿瘤细胞对生长生存的需求不同,它的代谢与正常细胞差异也非常大,研究者们首先是总体检测了肿瘤细胞的多种代谢物,发现丙氨酸的分泌和细胞内水平有显著改变。此前研究也发现,结肠癌中一种与丙氨酸水平有关的酶表达异常,且这种酶还会影响肿瘤的生长。实验证实,丙氨酸的增加是能抑制癌细胞生长的。

研究者接下来将目光投向了丝氨酸和甘氨酸,因为这两种氨基酸在细胞质和线粒体之间来往非常频繁。实验结果显示,去除丝氨酸能抑制球体细胞的生长,且比添加丙氨酸起到的效果要更显著。

丝氨酸参与的生物过程很多,是很多生物合成途径的底物,所以研究者比较了一系列酶的米氏常数,寻找容易受到丝氨酸浓度限制的关键酶。经过一番筛选,发现这组酶中只有一种表达非常广泛,那就是丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)。

SPT是催化鞘脂(sphingolipids)生物合成的重要酶。鞘脂是一类骨架中包含鞘氨醇碱基的脂质。正常情况下,SPT以丝氨酸作为底物合成鞘脂,但它也能以丙氨酸作为底物反应,不过这个时候生成的就是有毒的脱氧鞘脂(deoxysphingolipids)。

研究者猜测,无论是补充丙氨酸,还是减少丝氨酸,最终的作用,就是增加了脱氧鞘脂的合成,毒杀肿瘤细胞,这在细胞研究中得到了验证。

不过细胞的培养环境和它在体内的生长环境差异很大,比如培养基里基本不添加丙氨酸。那么在体内,减少丝氨酸的策略是否还能起到抑制肿瘤生长的作用?

研究者给小鼠配备了一种专门的去除了丝氨酸和甘氨酸的饲料(这两种氨基酸很容易互相转化),缺少的氮源由其他氨基酸进行补充。吃了这种缺丝/甘氨酸饲料的结肠癌移植小鼠,肿瘤更小,且肿瘤大小与吃这种饲料的时间成反比。

研究者发现,在这些小鼠的体内,肿瘤中的脱氧鞘脂水平增加了5~8倍,但肝脏中的水平升高并不多,可见肿瘤组织对于合成和积累脱氧鞘脂更敏感。

除了限制饮食之外,药物处理也能起到类似的效果。研究者给小鼠注射了磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH,丝氨酸合成的关键酶)抑制剂PH-755,一周后移植肿瘤。小鼠的肿瘤大小明显更小,血浆中丝氨酸和甘氨酸的水平也更低。 (编译 张亦凡)