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研究发现新的STING激动剂

作者: 来源: 发布时间:2020-09-14

《科学》杂志发表两项最新研究, 分别发现非核苷类小分子STING 激动剂,有良好的稳定性, 在动物模型中能通过口服或注射进行全身给药,且显示出可喜的抗肿瘤活性。(Science. 2020, 369: eaba6098. doi: 10. 1126/scie nce. aba6098)

两个研究团队分别通过高通量筛选,开发出名为SR-717和MSA-2的STING小分子激动剂。这两款激动剂都通过与STING蛋白结合,将STING的蛋白构象固定在“关闭”状态。在体外细胞培养和小鼠模型中,都显示能刺激干扰素β和IL-6等炎性细胞因子的表达,促进CD8阳性T细胞的激活,缩小肿瘤体积的效果。

STING信号通路能够激活抗原呈递细胞和炎性细胞因子的生成,从而促进T细胞激活和募集,STING蛋白被它的天然配体——环鸟-腺二核苷酸激活,引发信号转导反应,诱导Ⅰ型干扰素和其他促炎细胞因子的释放。STING控制的干扰素产生参与抗病毒防御以及抗肿瘤免疫应答。利用药物激活STING被认为是一种很有前途的癌症治疗策略。

多家生物医药公司正在开发STING激动剂,检测它们作为单药和与免疫检查点抑制剂联用,控制肿瘤生长的效果。

由于STING蛋白同时存在健康细胞中,因此,全身性给药的STING激动剂需要解决的一个难题是如何在刺激抗肿瘤免疫应答的同时,不导致健康细胞中的过度炎症性反应。第一代STING激动剂是cGAMP的环状二核苷酸(CDN)类似物。在动物模型中全身给药时,因STING表达无处不在,它们在肿瘤和正常组织中等效地诱导炎性细胞因子表达。目前正在进行的临床试验基于CDN的STING激动剂都是通过直接瘤内注射的方式给药,这就将应用范围限制在少数几种肿瘤。为了能应用于各种肿瘤,需要适合系统性给药并优先靶向肿瘤的STING激动剂。

新报告的一项研究中,美国默沙东(MSD)公司研究团队开发的MSA-2可系统性给药,并通过独特作用机制优先靶向肿瘤,且易于口服给药,方便且成本低。MSA-2只有在形成二聚体的情况下才能与STING结合,而肿瘤微环境的酸性条件更有利于MSA-2的二聚化。这意味着口服MSA-2虽是全身性给药,但具有潜在的肿瘤特异性,从而进一步提高安全性和耐受性。

MSA-2是在促进β干扰素分泌的化学诱导剂表型筛选中被鉴定出来的。在无细胞试验中,MSA-2可与人类和小鼠STING结合。MSA-2在小鼠中表现出类似的口服和皮下暴露。在荷瘤小鼠中,MSA-2通过两种给药途径诱导血浆和肿瘤中的β干扰素升高。

耐受性良好的MSA-2疗程诱导了携带MC38同系肿瘤(syngeneic tumor)的小鼠体内的肿瘤消退。大多数表现出完全消退的小鼠对MC38细胞的再次接种有抵抗力,这表明持久的抗肿瘤免疫应答建立了。在对PD-1阻断反应中等或较差的肿瘤模型中,MSA-2和抗PD-1抗体的联合使用在抑制肿瘤生长和延长生存期方面优于单药治疗,能进一步提高动物的存活期。

《科学》杂志同期刊载的述评指出,这两项研究显示,STING激动剂的特定分子特征能影响肿瘤内活性和全身性活性之间的平衡。若这类激动剂能得到进一步优化,它们具有革新免疫疗法领域的潜力。

(编译 王娜)