美国密歇根大学邹伟平教授等，不仅揭示了免疫疗法在肝转移情况下不起作用的原因，更进一步找到潜在的改善方法。(Nat Med. 2021, 27: 152-164. DOI: 10.1038/s41591-020-1131-x.)

研究者分析了700余例癌症患者的数据，患者罹患的肿瘤涵盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和肾细胞癌等类型，且已扩散到不同器官包括肝脏或肺、大脑等。

肝转移者免疫疗效差

与以往的观察一致，研究者发现，肿瘤已经扩散到肝脏的患者，普遍对免疫疗法的反应较弱。肝转移患者若接受的是化疗或靶向疗法，治疗效果并未比转移到其他部位的患者差。

除了对免疫疗法的反应较差外，研究者还观察到，与肿瘤细胞已扩散但未转移到肝脏的患者相比，肝转移患者更有可能在全身其他部位还有转移灶。提示肝脏启动了全身的免疫抑制机制，这一免疫抑制机制发生在肝脏，但可以看到它对全身的影响。

肝转移瘤“吸取”抗原特异性T细胞

研究者利用多种小鼠模型，分析了在肝转移情况下的肿瘤微环境。研究者发现，肝脏的转移瘤竟可“吸取”体循环中的抗原特异性T细胞。这些T细胞本该攻击癌细胞，但它们进入肝脏后却会与抑制性巨噬细胞相互作用，之后发生凋亡。最终，随着T细胞被不断吸入肝脏，形成了全身性“免疫荒漠”。

类似情况也发生在肝转移肿瘤患者体内。研究者发现，患者的外周血中的T细胞数量减少，肿瘤组织内的T细胞多样性和功能降低。这些改变很可能解释了为何肝转移患者免疫系统难以被激活。

肝脏放疗消除免疫抑制

找出这种免疫抑制的机制后，研究者设计了一种重塑肝脏免疫微环境的解决方案。他们靶向肝脏进行放射治疗消除免疫抑制性巨噬细胞，增加肝脏T细胞的存活率。随着T细胞恢复，再结合免疫检查点抑制剂，促进全身性抗肿瘤免疫。

在小鼠模型中，定向放疗与免疫治疗相结合的新方法取得了令人鼓舞的结果，肝转移小鼠的肿瘤显著缩小，存活时间延长。

研究者指出，免疫疗法为多种癌症的治疗带来了变革，然而肝转移患者却从中获益甚微。该研究表明，对免疫疗法的耐药性可以用放疗来逆转。这种策略很有可能给癌症肝转移患者的预后带来真正的改善。研究者所在的医学中心会开展相关临床试验，期待新的组合疗法可造福很多患者。

(编译 樊振东)