KEYNOTE-119研究是一项帕博利珠单抗对比化疗在经治转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)的Ⅲ期临床研究，2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会曾报告了初步结果，近日该研究全文发表在顶级肿瘤期刊《柳叶刀·肿瘤》杂志上。[Lancet Oncol. 2021, S1470-2045(20)30754-3]

mTNBC缺乏有效的治疗手段，化疗反应持续时间短，毒性大，二线及以上化疗的客观缓解率(ORR)为31%~34%，中位总生存期(OS)约为12个月，亟需有效治疗。KEYNOTE-012和KEYNOTE-086研究中，帕博利珠单抗显示出持续的抗肿瘤活性。KEYNOTE-119研究中探索了帕博利珠单抗对比化疗在经治mTNBC的疗效和安全性。

KEYNOTE-119是一项开放标签的随机Ⅲ期研究。接受过一线或二线系统治疗的mTNBC患者随机接受帕博利珠单抗200 mg q21×35，或研究者选择的单药化疗，包括卡培他滨、艾立布林、吉西他滨或长春瑞滨。根据肿瘤PD-L1表达(联合阳性评分 CPS≥1 vs. 阴性 CPS<1)分层。主要终点为PD-L1 CPS≥10，≥1和所有患者的OS。次要终点为所有患者和PD-L1 CPS≥1、≥10的患者的无进展生存期(PFS)、ORR和缓解持续时间(DoR)。2015年11月25日至2017年4月11日，622例患者随机，帕博利珠单抗组和化疗组分别是312例和310例。两组中位随访31.4个月和31.5个月。

PD-L1 CPS≥10的患者中，中位OS分别为是12.7个月和11.6个月(HR=0.78，P=0.057)。PD-L1 CPS≥1的患者中，中位OS分别为10.7个月和10.2个月(HR=0.86，P=0.073)。意向治疗人群中，中位OS分别为9.9个月和10.8个月(HR=0.97)。探索性事后分析显示，PD-L1 CPS≥20的患者中，中位OS分别为14.9个月和12.5个月(HR=0.58)。

ITT人群中，两组的中位PFS类似，帕博利珠单抗组的PFS和PD-L1 CPS相关。两组ITT人群的ORR类似。PD-L1 CPS≥1的患者ORR分别为12%和9%，PD-L1 CPS≥10的患者ORR分别为18%和9%，PD-L1 CPS≥20的患者ORR分别为26%和12%。ITT人群的中位DoR类似，帕博利珠单抗组的DoR和PD-L1 CPS相关。

帕博利珠单抗组和化疗组的中位治疗时间分别是62天和73天。不良事件(AE)导致减量、中断或停药率分别是21%和45%。两组3~4级治疗相关AE(TRAE)发生率分别是14%和36%，最常见的3~4级TRAE是贫血(1% vs. 3%)、白细胞减少(<1% vs. 10%)、中性粒细胞减少(0% vs. 13%)。

两组严重不良事件(SAE)发生率均为20%。免疫介导AE发生率分别为15%和3%，最常见的是甲状腺功能减退。两组分别有1例(循环衰竭)和2例(1例全血细胞减少和败血症，1例血胸)因TRAE而导致死亡。

和化疗相比，帕博利珠单抗二线或三线治疗mTNBC未显著改善OS，包括PD-L1 CPS≥1和≥10的患者。但帕博利珠单抗治疗组中，更高的PD-L1表达和更长的中位OS相关，最大获益见于事后分析CPS≥20的患者。帕博利珠单抗也未显著改善PFS和ORR，但随着PD-L1表达增加，其疗效增加。帕博利珠单抗的DoR也随着PD-L1表达增加而增加，而化疗疗效不依赖于PD-L1表达，表明PD-L1 CPS可能和帕博利珠单抗临床获益相关。

研究结果提示，帕博利珠单抗单药对比化疗治疗经治的mTNBC患者未显著改善OS，包括PD-L1 CPS≥10的患者，但更高的PD-L1表达和更长的中位OS相关。帕博利珠单抗的最大获益在于PD-L1表达强阳性肿瘤(CPS≥20)，这部分患者占总人群的18%。需要进一步研究帕博利珠单抗对于选择亚组患者的作用，特别是PD-L1富集肿瘤，并探索联合方案治疗mTNBC患者的疗效。 (编译 赵勇)