法国研究者Conroy等报告的一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期试验(UNICANCER-PRODIGE 23)显示，在cT3~4M0期直肠癌患者中，与单纯术前放化疗相比，先使用FOLFIRINOX方案强化化疗显著改善了结局。新辅助化疗组的无病生存显著提高，神经毒性降低，这表明围手术期方案比辅助化疗更有效、耐受性更好。因此，PRODIGE 23的方案结局可能会改变临床实践。(Lancet Oncol. 2021年4月13日在线版)

放化疗、手术和辅助化疗治疗局部晚期直肠癌可控制局部疾病，但远处转移仍很常见。该研究旨在评估术前放化疗前给予新辅助化疗是否可以降低远处复发的风险。

研究者在法国的35家医院进行了该项Ⅲ期，开放标签，多中心，随机试验。符合条件的患者为18~75岁的成年人，经活检证实为cT3~4M0期的直肠腺癌，WHO体能状态评分为0~1分。将患者按照1∶1的比例随机分配到新辅助化疗组或标准治疗组中，依据研究中心、MRI所示肿瘤向肠周脂肪浸润的程度、肿瘤发病部位和分期进行分层。

新辅助化疗组接受FOLFIRINOX方案(奥沙利铂85 mg/m2，伊立替康180 mg/m2，亚叶酸400 mg/m2和氟尿嘧啶2400 mg/m2静脉输注，每14天为一个周期，共6个周期)，放化疗(5周，50 Gy;同步口服800 mg/m2卡培他滨，每天两次，每周5天)，全直肠系膜切除术和辅助化疗(3个月改良的FOLFOX6方案：奥沙利铂静脉注射85 mg/m2，亚叶酸400 mg/m2，然后氟尿嘧啶400 mg/m2团注，随后氟尿嘧啶2400 mg/m2连续输注46h，每14天为一个周期，共6个周期;或卡培他滨1250 mg/m2口服，1~14天，每天两次，每21天为一个周期)。标准治疗组接受放化疗，全直肠系膜切除和辅助化疗(6个月)。

主要终点是在3年的意向性治疗人群中评估无病生存。对接受治疗的患者进行安全性分析。该试验已在EudraCT(2011-004406-25)和clinicaltrials.gov(NCT01804790)上注册，入组已完成。

2012年6月5日至2017年6月26日，将461例患者随机分为新辅助化疗组(231例)或标准治疗组(230例)。中位随访时间为46.5个月(IQR：35.4~61.6个月)，新辅助化疗组和护理标准组的3年无病生存率分别为76%(95%CI 69%~81%)和69%(95%CI 62%~74%;HR=0.69，95%CI 0.49~0.97，P=0.034)。

新辅助化疗期间，最常见的3~4级不良反应是中性粒细胞减少(225例患者中的38例，17%)和腹泻(226例患者中的25例，11%)。放化疗期间，最常见的3~4级不良反应是淋巴细胞减少(新辅助化疗组212例患者中有59例，而标准治疗组226例患者中有67例)。

辅助化疗期间，最常见的3~4级不良反应是淋巴细胞减少(新辅助化疗组161例中有18例，标准治疗组155例中有42例)，中性粒细胞减少(9例 vs. 28例)和周围感觉神经病(19例 vs. 32例)。在整个治疗期间，新辅助化疗组的231例参与者中有63例(27%)，标准治疗组中的230例患者中有50例(22%，P=0.167)发生了严重不良事件。

在辅助治疗期间，新辅助化疗组中163例参与者中有18例(11%)发生严重不良事件，在标准治疗组中158例患者中有36例(23%，P=0.0049)。新辅助化疗组中226例患者中有1例(<1%)出现与治疗有关的死亡(突然死亡)，标准治疗组227例患者中有2例(1%;1例猝死，1例心肌梗死)。

(编译 王帅)