加拿大麦吉尔大学Abrahami等报告的研究显示，与组胺-2受体拮抗剂(H2RA)相比，PPI的使用似不增加结直肠癌风险，但长期应用还是一定程度上增加结直肠癌风险。(Gut. 2021年7月1日在线版 DOI: 10.1136/gutjnl-2021-325096)

质子泵抑制剂(PPI)是治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一线治疗药物(临床常用PPI包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等)，且已成为全球最常用的处方药之一。随着不断有相关研究揭露PPI的使用可能导致的负面作用，PPI临床长期应用的风险也越来越受到人们的关注。PPI的使用与结直肠癌风险的相关性就一直饱受争议。

研究者利用英国临床实践研究数据链(CPRD)开展了一项队列对照研究，收集了1990 ~2018年使用PPI和H2RA的患者，并随访至2019年。Cox比例风险模型用于估计结直肠癌的风险比(HR)和 95%CI的范围。并且使用倾向评分对标准化死亡率进行加权分析，与PPI的累积持续时间、累积剂量和自治疗开始的时间进行关联性分析。

该队列分别纳入1 293 749名和292 387名PPI和H2RA初始使用患者，中位随访4.9年。结果显示，相比H2RA，任何PPI的使用与结直肠癌的总体风险增加无关(HR=1.02，95%CI 0.92~1.14)。但随着累积持续使用时间、累积奥美拉唑当量和治疗开始后时间的增加，结直肠癌风险增加，PPI累积持续使用时间2~4年，与结直肠癌风险增加45%相关(HR=1.45，95%CI 1.28~1.65);PPIs累积持续使用时间≥4年，与结直肠癌风险增加60%相关(HR=1.60,95%CI 1.42~1.80)。

累积奥美拉唑当量达到

14 600~29 200 mg，与结直肠癌风险增加50%相关(HR=1.50，95%CI 1.32~1.70);累积奥美拉唑当量≥29 200 mg，与结直肠癌风险增加58%相关(HR=1.58，95%CI 1.39~1.78)。PPI自治疗开始后时间超过4年，与结直肠癌风险增加19%相关(HR=1.19，95%CI 1.03~1.34)。

为预测更长的时间暴露于PPI与结直肠癌的关系，研究者开展了NNH(number needed to harm，某种干预引起1例某种不良事件所需要的人数,表明治疗措施产生有害效应)分析。分析发现，与H2RA相比，5年随访期内每5343人暴露于PPI，就会使一个人患结直肠癌(NNH=5343);10年随访期内每792人暴露于PPI，就会有1个人会患结直肠癌(NNH=792)。

国家卫生健康委办公厅印发《质子泵抑制剂临床应用指导原则》2020年版推荐：使用质子泵抑制剂超过6个月的患者，应逐渐减量至停药;接受标准剂量或较大剂量质子泵抑制剂的患者，每周减少50%的剂量;接受一日2次方案的患者，初次减量时可改为早餐前给药1次直到减至该药最低剂量;使用最低剂量治疗1周后，即可停药。

该研究是迄今为止规模最大、潜在随访时间最长的分析PPI与结直肠癌风险相关性的研究。虽然PPI与结直肠癌的总体风险不相关，但考虑到长期使用PPI带来的风险，研究者建议医生需要对长期使用PPI的患者进行密切监测。

(编译 张航)