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靶向EGFR ex20ins突变的Mobocertinib疗效可期

作者: 来源: 发布时间:2021-08-23

美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心Riely等报告了一种靶向EGFR ex20ins突变的口服靶向药物Mobocertinib(TAK-788,AP32788)及其在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果。(Cancer Discov. 2021, 11: 1688-1699. DOI 10.1158/2159-8290.CD-20-1598)

研究显示,Mobocertinib在NSCLC多种EGFR ex20ins突变均有抗肿瘤活性,有效率达43%,临床试验阶段该药安全性良好,不良反应与现有EGFR抑制剂相似。野生型EGFR广泛表达于表皮及黏膜组织,设计EGFR靶向药物需区分对突变型EGFR的选择特异性,避免抑制野生型EGFR导致的胃肠道及皮肤黏膜相关不良反应。EGFR ex20ins突变导致的结构改变与常见突变不同,现有EGFR抑制剂对该突变型与野生型EGFR没有很大的选择性差异。

武田制药的Mobocertinib在2020年获美国FDA突破性疗法认定,有望改变EGFR ex20ins突变临床治疗的空缺。Mobocertinib是一种不可逆小分子抑制剂,临床试验中研究者分析了该药对5种EGFR ex20ins突变株(FQEA,NPG,ASV,NPH和 SVD)的生长抑制活性,发现Mobocertinib对5种突变株的活性比现有EGFR抑制剂强,对其他多种EGFR突变有广谱活性,包括常见的T790M和L858R突变。

在临床前抑瘤实验中,Mobocertinib对EGFR ex20ins NPH突变肿瘤模型的抑瘤率达87%,显著高于第三代EGFR抑制剂奥希替尼。Mobocertinib的Ⅰ/Ⅱ期临床试验在美国28家医院开展,73例标准治疗无效的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC中纳入研究。

44例可评价剂量限制性毒性,20例5~40 mg/d的患者无毒性报告;7例120 mg/d的患者中1例发生3级肺炎,1例发生5级肺炎;6例120 mg/d的患者中1例发生3级黏膜炎;4例180 mg/d患者中2例出现3级腹泻。Mobocertinib最大耐受剂量定为160 mg/d。

136例患者纳入Ⅱ期临床试验,70例患者携带EGFR ex20ins突变,28例有该突变的患者接受了160 mg/d治疗,治疗缓解率达43%,中位缓解持续时间为14个月,中位无进展生存期(PFS)为7.3个月。

Mobocertinib对脑转移患者的客观缓解率为25%,中位PFS为3.7个月,无脑转移患者客观缓解率为56%,中位PFS为10.2个月,提示Mobocertinib对脑转移性患者疗效有限。

134例患者发生不良反应,131例被认为与Mobocertinib治疗相关,54例发生≥3级不良反应;28例接受160 mg/d治疗的EGFR ex20ins突变患者中,5例因不良反应降低剂量,7例因不良反应停药。

临床试验阶段最常见的治疗相关不良反应为腹泻(83%)、恶心(43%)、皮疹(33%)和呕吐(26%)。最严重的不良反应为腹泻,21%的患者发生≥3级腹泻,5%的患者因腹泻导致停药。

基于该试验结果,Mobocertinib

于2020年4月获FDA的突破性疗法认证,用于携带EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者铂类化疗或一线治疗进展后的二线治疗。

虽然该试验样本量较小,但试验中Mobocertinib对EGFR ex20ins突变NSCLC的缓解率达43%,较一代二代EGFR抑制剂的8%~27%和多西他赛的14%有优势,Ⅲ期临床试验中的结果令人期待。Ⅲ期临床试验中单独设置了Mobocertinib用于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者一线治疗的试验组。

(编辑 王毅)