意大利研究者Martinelli等报告的CAVE研究显示，对于一线抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗曾有效的RAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者，再挑战应用西妥昔单抗加Avelumab治疗是有效且安全的。(JAMA Oncol.2021年8月12日在线版 DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.2915)

对于化疗抵抗的经治RAS野生型(WT)mCRC患者，如果一线抗EGFR治疗曾经有效，可尝试再挑战应用抗EGFR药物。该研究旨在探讨这种情况下西妥昔单抗加Avelumab治疗的疗效和安全性。

EGFR单抗联合FOLFIRI或FOLFOX是治疗RAS野生型mCRC的有效选择。

既往研究显示，先前对抗EGFR一线治疗有反应的mCRC患者应用抗EGFR单抗再挑战治疗可能获益。西妥昔单抗或帕尼单抗治疗期间，多数RAS野生型癌细胞被杀死，在抗EGFR单抗治疗的过程中，会发生RAS突变癌细胞的遗传选择，这些抗EGFR耐药克隆是疾病进展的原因。对mCRC患者血浆中循环肿瘤DNA(ctDNA)的分析发现，疾病进展后，抗EGFR药物的治疗中断后RAS突变癌细胞衰退，而RAS野生型肿瘤克隆增加，可能恢复对西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗敏感性。

免疫检查点抑制剂仅对微卫星高度不稳定型(MSI-H)mCRC患者有效。西妥昔单抗作为IgG1单克隆抗体，可增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用，PD-L1单抗Avelumab具有ADCC特性，二者联合或有协同作用。

为对此进行验证，研究者开展了这项前瞻性多中心Ⅱ期单臂研究，评估西妥昔单抗加Avelumab用于RAS野生型mCRC再挑战治疗的疗效和安全性。

入组标准：组织学确诊的mCRC成年患者，RAS(NRAS和KRAS，外显子2-3-4)WT;一线化疗+抗EGFR治疗(帕尼单抗或西妥昔单抗)完全缓解或部分缓解，后出现获得性耐药;一线治疗失败后至少接受过二线治疗。从一线治疗使用最后一剂抗EGFR药物开始，间隔超过4个月。对KRAS、NRAS、BRAF和EGFR胞外结构域S492R突变进行ctDNA分析。

治疗方案：Avelumab 10 mg/kg q14，西妥昔单抗首剂负荷剂量400 mg/m2，之后250 mg/m2 q7，治疗至疾病进展或出现不可接受毒性反应。主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和安全性。

从2018年8月至2020年2月，共77例患者入组(男性42例，女性35例)，中位年龄63岁。其中，38例(49%)一线抗EGFR药物为西妥昔单抗，39例(51%)为帕尼单抗。一线治疗时，73例(95%)部分缓解，4例(5%)完全缓解。52例患者既往接受过2线治疗，25例为≥3线治疗后进展。71例微卫星稳定(MSS)，3例MSI-H，3例(4%)微卫星状态不明。

至2020年12月31日数据截止时，中位随访时间19.5个月。结果显示，研究达到主要终点，意向性治疗(ITT)人群中，中位OS为11.6个月，中位为PFS 3.6个月。1例完全缓解，5例部分缓解，ORR为7.8%;44例疾病稳定，其中28例疾病稳定超4个月。疾病控制率为65%。

77例患者中有67例在基线时进行了KRAS、NRAS、BRAF 和 EGFR胞外结构域S492R突变的ctDNA分析，有48例ctDNA是KRAS/NRAS/BRAF WT，19例有RAS和(或)突变，无一例发现有EGFR胞外结构域S492R 突变。

针对这些患者计划中的事后分析显示，ctDNA RAS/BRAF突变患者中位OS为17.3个月，ctDNA突变患者为 10.4 个月(HR=0.49，P=0.02)。RAS/BRAF 突变患者中位PFS为4.1个月，ctDNA突变患者为3.0个月(HR=0.42，P=0.004)。RAS/BRAF WT ctDNA患者有3例部分缓解和1例完全缓解，DCR为73%。

71例MSS患者中，中位OS为11.6个月，中位PFS为3.6个月，ORR为8.5%。44例MSS且ctDNA RAS/BRAF 突变患者中，中位OS为17.3个月，中位PFS为3.9个月。相比之下，MSS且ctDNA突变的19例患者中，中位OS和PFS分别为10.4个月和3.0个月(OS：HR=0.50，P=0.03;PFS：HR=0.42，P=0.005)。

在44例(有4例仍在接受治疗)基线ctDNA RAS/BRAF WT患者中，30例(68%)在进展时进行了ctDNA分析。30例中20例(66%)证实为RAS/BRAF WT ctDNA，KRAS、NRAS、BRAF或EGFR-胞外结构域S492R突变各有6、0、1和3例。

常见的3级不良事件(AE)为皮肤斑疹(11例，14%)和腹泻(3例，4%)。无治疗相关的4级和5级AE发生。

研究解读

这项单臂Ⅱ期研究的结果表明，西妥昔单抗加Aavelumab用于RAS突变mCRC人群再挑战有效，且耐受性良好。

总体人群的中位OS为11.6个月，DCR为65%，中位PFS为3.6个月。基线时ctDNA RAS/BRAF突变患者与ctDNA突变患者的中位OS有显著差异(17.3个月vs. 10.4个月)。PFS也明显更优。值得注意的是，48例RAS/BRAF 突变 ctDNA患者的中位PFS为4.1个月，PFS大于6个月(6~15个月)的患者有20例(41%);而ctDNA突变患者中位PFS为3.0个月，无一例达到6个月。因此治疗前的血浆ctDNA RAS和BRAF突变基线评估可能会选择出可以从治疗中获益的患者。

免疫疗法在mCRC中的活性有限，仅对MSI-H或错配修复缺陷(dMMR)mCRC有效，对MSS患者无效。IMblaze370研究证明，化疗难治的MSS mCRC患者，PD-L1单抗阿替利珠单抗单独使用或与MEK抑制剂cobimetinib联合使用，与标准治疗瑞戈非尼相比，并没有生存优势。CAVE研究也得出了类似的结论，ITT人群(77 例患者)和71例MSS患者中观察到类似的疗效。此外，与ctDNA突变患者相比，48例RAS/BRAF WT ctDNA患者和这48例中的44例MSS患者报告了类似差异的临床益处，无论是OS的HR还是PFS的HR，都相近。

值得指出的是，西妥昔单抗加Avelumab的耐受性良好，3 级皮疹和腹泻的发生率较低。而标准治疗如瑞戈非尼或TAS-102用于化疗难治的mCRC患者OS和PFS获益都非常有限，但药物诱发的AE发生率更高。此外，CAVE研究中有67%的患者在研究治疗进展后又接受了研究后的治疗，这体现了西妥昔单抗加 Avelumab方案的良好耐受性。

CAVE研究是单臂研究，需要随机临床试验进一步验证结果。研究者正组织一项随机Ⅱ期临床试验，比较西妥昔单抗单独或联合Avelumab作为血浆ctDNA RAS/BRAF野生型且MSS患者的再挑战治疗的疗效和安全性。

(编译 王奕茗)