法国古斯塔夫·鲁西癌症中心Gaspar等报告，在难治性和复发性骨肉瘤患者中，仑伐替尼联合依托泊苷、异环磷酰胺显示出有希望的抗肿瘤活性，未见新的安全信号，值得开展Ⅱ期研究。(Lancet Oncol. 2021年8月17日在线版)

酪氨酸激酶抑制剂对骨肉瘤有抗瘤活性，并可能增强化疗的疗效。为了明确仑伐替尼联合依托泊苷、异环磷酰胺治疗难治/复发骨肉瘤患者的推荐Ⅱ期剂量和抗肿瘤活性，该项多中心、开放标签、多队列、Ⅰ/Ⅱ期试验在6个国家的17家医院进行，包括Ⅰ期的联合剂量-结果探究阶段(队列3A)和Ⅱ期联合扩展阶段(队列3B)。入组条件：2~25岁;复发性或难治性骨肉瘤;实体瘤疗效评价标准1.1版评估存在可测量病灶或可评估的疾病;Lansky play体能状态评分或卡氏评分≥50%;至少接受过一种VEGF或VEGF受体靶向治疗;预期寿命至少为3个月。

仑伐替尼起始剂量为每天11 mg/m2，上限为每天24 mg;依托泊苷每天100 mg/m2;异环磷酰胺每天3000 mg/m2;每个周期为21天，第1~3天给药，最多5个周期。5个周期后继续仑伐替尼单药治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性作用或患者选择停药。Ⅰ期阶段的主要终点为根据剂量限制性毒性确定的推荐Ⅱ期剂量，Ⅱ期阶段的主要终点为4个月的无进展生存率。

结果显示，队列3A于2016年5月9日至2019年6月3日入组患者30例，队列3B于2018年9月13日至2019年7月18日入组患者22例，分别有8例和2例不满足纳入标准。Ⅰ期阶段，3例出现剂量限制性毒性(仑伐替尼11 mg/m2 联合组1例，14 mg/m2联合组2例)，推荐的Ⅱ期剂量为乐伐替尼每天14 mg/m2 (日剂量上限为24 mg)，依托泊苷每天100 mg/m2，异环磷酰胺每天3000 mg/m2，每个周期为21天，第1~3天给药，最多5个周期。

队列3A和队列3B分别有15例和20例患者接受了推荐的Ⅱ期剂量治疗，4个月的无进展生存率为51%(95%CI 34%~69%，18例)。最常见的3~4级治疗中出现的不良事件为中性粒细胞减少症(27例，77%)、血小板减少症(25例，71%)、贫血(19例，54%)和白细胞计数减少症(19例，54%)。26例(74%)出现重度的治疗中出现的不良事件，未见治疗相关的死亡。

(编译 王雨萱)