会上报告的ATLANTIS研究结果显示，鲁比卡丁+多柔比星治疗复发性小细胞肺癌(SCLC)未带来显著总生存改善，不过安全性优于标准治疗方案。(摘要号 PL02.03)

鲁比卡丁是一种新型抗肿瘤药物，能抑制转录，调节肿瘤微环境。2020年6月美国FDA根据一项Ⅱ期篮子研究结果加速批准鲁比卡丁(3.2 mg/m2 q3w)治疗铂类为基础的化疗治疗进展的转移性小细胞肺癌。体内外试验也证实鲁比卡丁联合多柔比星对复发SCLC有协同抗肿瘤作用。

该研究纳入ECOG≤2、携带铂类为基础的一线治疗进展的局限期或者广泛期小细胞肺癌、无化疗间歇>30天(CTFI>30 d)的患者。患者以1∶1随机接受鲁比卡丁(2 mg/m2)联合多柔比星(40 mg/m2)(第一天，每3周一次)的试验组治疗或者根据研究者选择的对照组治疗(CAV方案或者拓扑替康：1.5 mg/m2，d1~5，q3w)直到疾病进展或毒性不耐受，所有患者接受G-CSF预防治疗。

患者按照一线治疗后的CTFI、ECOG PS、CNS转移、既往免疫治疗情况、研究者偏爱的对照组治疗方案进行分层。主要终点为OS。关键次要终点包括：IRC评估的PFS、特定亚组PFS和OS、IRC评估抗肿瘤活性和安全性。

结果显示，共613例患者进行随机，基线特征基本均衡，根据CTFI，两组患者多为敏感复发患者(两组CTFI≥90天的患者分别占67.8%和67.0%)。

在意向治疗人群中，试验组和对照组的中位OS分别为8.6个月和7.6个月，中位OS分别为10.6个月和9.9个月。独立审查委员会评估的中位PFS在试验组和对照组皆为4.0个月，6个月PFS率在研究组为31.3%，对照组为24.4%。12个月PFS率分别为10.8%和4.4%。

试验组和对照组的ORR分别为31.60%和29.70%。CTFI<90天患者的ORR分别为20.20%和18.80%，CTFI 90-180亚组的ORR为33.00%和39.70%，CTFI>180组的ORR分别为41.90%和29.20%。

治疗相关的不良反应在试验组和对照组分别为88.4%和92.0%，≥3级的不良事件两组分别为66.0% 和86.5%，与对照组相比，试验组血液学毒性发生率较低，因毒性减量和终止治疗或者死亡的患者比例试验组较低，显示更好的安全性和耐受性。

尽管该研究并未达到主要研究终点，鲁比卡丁联合多柔比星对一线铂类治疗进展的SCLC具有抗肿瘤活性，尤其是对敏感复发的患者和没有CNS转移的患者。鲁比卡丁联合多柔比星治疗与对照组具有相似的抗肿瘤活性，鲁比卡丁联合其他化疗药物(例如伊立替康)和免疫治疗的研究正在探索中。 (编译 崔怡唐)

吉林省肿瘤医院程颖教授点评

ATLANTIS研究是鲁比卡丁联合多柔比星与拓扑替康或者CAV方案二线治疗SCLC的头对头比较的随机对照Ⅲ期研究，该研究结果公布使得鲁比卡丁再次引起关注。

ATLANTIS研究在设计时采用了鲁比卡丁联合治疗的策略，研究设计根据2013年首次公布结果的一项鲁比卡丁联合多柔比星治疗复发SCLC的Ⅰ期研究，在缺失其他更可靠的依据情况下将鲁比卡丁联合多柔比星作为ATLANTIS研究中的试验组。对照组的选择也与目前国内外临床实践有差异，将CAV方案已经不常用的作为研究者可选择的治疗方案。对照组的治疗选择和随后取消选择比例限制，可能也影响ATLANTIS研究中疗效和毒性的评价。

二线治疗是SCLC临床治疗难点，鲁比卡丁作为新型的化疗药物能否在SCLC二线治疗中脱颖而出，还有需要进一步探索合理的剂量、高效低毒的联合方案以及联合治疗的机制。联合治疗已经成为鲁比卡丁未来重要的研究方向。鲁比卡丁除了细胞毒作用外，也能改善肿瘤微环境，影响炎症因子和促血管生成因子VEGF的产生，与小分子多靶点抗血管药物联合有望避免毒性叠加的烦扰，还能发挥协同机制，也是有前景的研究方向。此外与靶向DDR相关通路中关键分子PARP和ATR抑制剂的联合，与免疫检查点药物的联合目前也有小样本的研究正在进行。