北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤外科 苗儒林 季加孚

胃癌远处转移的途径主要由3种：血性转移、淋巴转移及腹腔播散转移。腹腔游离癌细胞是胃癌腹腔播散转移的一种形式，目前认为是一种特殊类型的晚期胃癌类型(M1)。其特殊之处在于腹腔内无肉眼可见的转移灶，若不进行腹腔灌洗液细胞学检查，极易漏诊。本文将从胃癌腹腔游离癌细胞的预后、评估及治疗策略三方面对其进行阐述。

一、预后

胃癌腹腔播散转移患者预后极差。据统计，腹腔肉眼转移患者的中位总生存期(OS)仅为3-6月，而腹腔游离癌细胞阳性患者长期生存同样较差，手术后5年生存率为0%-18%，，中位OS为10-15月，且大多数患者均会在2年内发生腹腔肿瘤复发。

二、评估

目前，评估胃癌腹腔游离癌细胞的方法主要是通过分期性腹腔镜及细胞学进行评估。在可切除进展期胃癌的综合治疗中，目前标准的治疗模式是术前新辅助治疗+根治性手术+术后辅助治疗。在此过程中，腹腔游离癌细胞的评估可在治疗开始前或手术切除前进行，但是其具体适应征目前尚未明确。在不同研究中，腹腔游离癌细胞阳性最主要的危险因素包括患者肿瘤的T分期及N分期。Power等人研究将胃癌患者分为低危组(T1/2，N0)及高危组(T3/4，N+，orboth)，其中，腹腔游离癌细胞阳性率在低危组中为4%，在高危组中为25%，因此，在高危组患者中应在治疗前常规进行腹腔镜探查及腹腔细胞学评估。

初始治疗前腹腔细胞学评估为阴性的患者在接受术前新辅助治疗后拟接受手术治疗时是否需要再次接受腹腔细胞学评估?为回答这个问题，首先需要明确初次评估为阴性的患者中有多少患者在术前新辅助治疗后腹腔游离癌细胞会转变为阳性。在不同的研究中，腹腔游离癌细胞阴性转为阳性的患者比例在0.6%-24%之间不等，但是不同研究中的化疗方案、化疗周期数及患者入组标准皆有较大差异，且由于各研究入组病例数较少，因此不足以确定腹腔游离癌细胞阴性转为阳性的相关危险因素，这仍需要大型前瞻性研究对其进行确认。尽管如此，不同研究均证实腹腔游离癌细胞阴性转为阳性的患者预后较差。

三、治疗策略

目前，针对腹腔游离癌细胞的治疗主要有3种模式：术前新辅助化疗后行原发灶手术，术后辅助化疗及针对腹腔的治疗。

在术前新辅助化疗后行原发灶手术的模式中，应该注意考虑一下几个问题：(1)在二次分期以前，患者接受化疗时间多长为宜?(2)在二次分期时，患者是否应再次接受腹腔细胞学评估?(3)若患者腹腔游离癌细胞在术前新辅助治疗后由阳性转为阴性，是否适合行根治性胃切除术?多项研究试图回答这些问题。Badgwell等人研究提示，术前新辅助治疗可见腹腔游离癌细胞阳性患者的3年总生存率由0%提高到12%;Okabe等人研究中46%患者在接受术前新辅助治疗后腹腔游离癌细胞转为阴性，接受根治性手术后患者中位生存期明显延长(43.2月vs. 10.3月)。美国的Memorial Sloan-Kettering Cancer Center研究提示腹腔仅游离癌细胞阳性的患者预后优于肉眼转移阳性患者，且接受新辅助治疗后腹腔游离癌细胞转阴的患者预后由于腹腔游离癌细胞持续阳性的患者。以上研究结果均提示对于术前新辅助治疗应答良好的高选择性患者可从根治性手术中获益。

目前针对腹腔游离癌细胞阳性胃癌患者术后辅助化疗的研究最常见的是日本开展的术后S-1单药辅助化疗的研究，这些研究中，腹腔游离癌细胞阳性患者接受原发灶切除联合D2淋巴结清扫术后，术后予S-1单药口服辅助治疗，术后2年总生存率在47%-71.6%之间，而术后复发最常见的部位仍是腹腔和淋巴结。据相关Meta分析提示，术后S-1单药辅助治疗可显著改善患者OS，其HR为0.48。

针对腹腔的治疗目前主要有3种方式：腹腔热灌注化疗、减瘤手术及大剂量腹腔灌洗。临床实践中，常将这3种方式结合起来以达到最佳疗效。小型前瞻性研究提示，腹腔热灌注化疗联合减瘤手术和单纯减瘤手术相比可改善患者OS(11.9月vs. 6.5月)。III期随机对照研究(RCT)GYMSSA研究试图对该结论进一步验证，拟入组病例136例，但是由于患者入组困难，仅16例患者入组可进行评价，因此腹腔热灌注化疗对于腹腔游离癌细胞阳性患者的意义尚不明确。目前，北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤外科正在进行相关临床试验对腹腔热灌注化疗的疗效进行评估(NCT01471132)。该研究中，所有胃癌患者常规接受腹腔镜探查及腹腔细胞学检查，对于腹腔游离癌细胞阳性的患者，接受奥沙利铂序贯紫杉醇或紫杉醇单药的腹腔热灌注化疗，之后患者接受2周期术前新辅助化疗，化疗结束后，患者再次接受腹腔镜探查及腹腔细胞学评估，接受根治性胃切除术，术后接受SOX或XELOX方案辅助化疗。目前，该研究仍在入组阶段，希望该研究结果揭晓后可以告诉我们腹腔热灌注化疗的真正作用如何。

来自日本的Kuramoto等人通过III期RCT研究证实术中大量的腹腔灌洗可改善患者的预后。该研究入组88例腹腔游离癌细胞阳性胃癌患者，接受单纯手术联合术后辅助化疗的患者5年生存率为0%，接受手术+腹腔灌注化疗+术后辅助化疗的患者5年生存率为4.6%，而接受手术+腹腔灌注化疗+腹腔大量灌洗+术后辅助化疗的患者5年生存率高达43.8%，且该组患者术后腹腔复发转移率显著低于其他两组患者。

总体而言，胃癌患者腹腔游离癌细胞阳性是一种特殊的远处转移，目前诊断性腹腔镜及腹腔细胞学评估在临床中的应用仍严重不足，造成大量患者的误诊误治，而对于这部分患者的最佳治疗策略，仍需要大量临床试验对其进行探索。