北京大学肿瘤医院季加孚教授、李子禹教授及沈琳教授共同通讯在国际医学期刊《自然医学》(Nature Medicine)在线发表题为“Cadonilimab with chemotherapy in HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 1b/2 COMPASSION-04 trial”的研究论文。研究者针对PD-1单抗治疗，患者获益有限；而PD-1单抗联合CTLA-4单抗治疗，不良反应多；PD-1单抗联合化疗，对CPS评分低及阴性的患者无效等关键临床问题，创新性使用国产原研的PD-1/CTLA-4双靶点单抗开展COMPASSION-04研究，本研究国际上首个针对PD-1/CTLA-4双靶点单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的临床研究。

COMPASSION-04研究主要终点：1b期研究是2期试验推荐剂量（RP2D）以及2期是客观缓解率（ORR），主要终点都已达到。

2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，COMPASSION-04研究的24个月随访生存数据首次发布，本次期刊文章所发布数据的中位随访时间进一步延长至29.2个月。COMPASSION-04研究共纳入98例患者，不同剂量的PD-1/CTLA-4双靶点单抗联合奥沙利铂加卡培他滨（XELOX）或改良XELOX（mXELOX）使用。

l  1b期的RP2D被确定为6 mg/kg Q2W，未观察到剂量限制毒性，PD-1/CTLA-4双靶点单抗联合化疗显示出令人鼓舞的安全性及抗肿瘤反应。

l  2期临床研究中，PD-1/CTLA-4双靶点单抗联合化疗一线治疗晚期G/GEJ腺癌临床获益显示出广阔的临床潜力。

² 客观反应率（ORR）为52.1%，包括4.3%的完全缓解（CR）和47.9%的部分缓解（PR）。中位反应持续时间（mDOR）、中位无进展生存期（PFS）分别为13.73个月、8.18个月。

² 无论PD-L1表达，中位总生存期（mOS）为17.48个月，12个月OS率为61.8%；PD-L1 CPS≥5时，mOS为20.32个月；PD-L1 CPS＜1时，mOS为17.64个月。

l  安全性上，PD-1/CTLA-4双靶点单抗联合化疗耐受性好。相较PD-1单抗，未发现新的安全性事件。≥3级常见不良事件主要包括中性粒细胞计数下降、血小板计数下降、贫血和白细胞计数下降。

l  更重要的是，PD-1/CTLA-4双靶点单抗针对该适应症的3期COMPASSION-15临床研究，已经由季加孚教授在2024年美国癌症协会年会（AACR）上以口头报告形式发布期中分析结果，确证良好疗效结果。

总体上，临床循证医学研究表明，PD-1/CTLA-4双靶点单抗联合化疗方案可显著提高晚期胃癌全人群患者的总生存获益和降低疾病死亡风险。即无论PD-L1表达（PD-L1高表达/低表达或阴性），PD-1/CTLA-4双靶点单抗联合化疗方案都展现了突出的疗效，有望弥补当下PD-1单抗在PD-L1 CPS评分低及阴性胃癌中疗效有限的临床短板，填补临床空白，并改写临床诊疗指南。

本方案治疗晚期胃癌凝聚了来自中国专家的智慧，这些成果频繁亮相国际医学大会和期刊，彰显了“中国学者+中国创新药”组合的强劲实力和国际学术界对国产首创双特异性免疫新药的认可。这些来自中国自主研发的创新方案改写晚期胃癌的免疫治疗格局，彰显了中国学者在肿瘤免疫治疗临床研究领域的引领地位。

本文由季加孚、李子禹、沈琳教授担任共同通讯，高翔宇、季科、贾永宁、陕飞、贾子豫、河南科技大学第一附属医院陈晔、浙江大学医学院附属第一医院徐农担任共同一作。

图1：总生存和无病生存的KM曲线

图2：降低肿瘤负担和肿瘤治疗反应