伴有PTEN种系突变的PTEN错构瘤综合征(PHTS)患者的患癌几率增高，而最新的研究结果表明，这些患者患癌几率的升高不仅表现在原发性肿瘤，亦表现在第二原发肿瘤的患病率增加。(J Clin Oncol. 2014 Apr 28)

克里夫兰医院个人遗传医疗中心的主任Charis Eng和他的同事进行的一项研究显示，近半数的PTEN种系突变患者罹患了第二原发恶性肿瘤(主要是乳腺癌、甲状腺癌以及子宫内膜癌)。同时，这种突变将患者终生罹患乳腺癌的危险提高到了85%。

该作者表示，由于罹患乳腺癌的风险显著增加，应当个体化考虑对这些患者实施预防性乳房切除术。

Eng博士表示，和普通人相比，这些患者发生第二种恶性肿瘤的风险明显增加：所有肿瘤的患病风险上升了7倍，而乳腺癌患病风险上升了9倍。考虑到PHTS的自然病程，这些患者最好定期监测身体各部位是否有肿瘤发生。同时这项研究的数据表明，由于第二肿瘤的患病风险极高，这些患者最好进行终生的持续检测。

来自马里兰州贝塞斯达的尤尼斯·肯尼迪·施莱佛国立儿童健康和人类发展研究所的Constantine Stratakis博士虽然没有参与到这项研究中，但也认为此研究结果对PTEN突变的患者十分重要。正如有BRCA1或BRCA2突变的患者终生都有患乳腺癌及卵巢癌的风险一样，PTEN突变的患者应当在第一原发恶性肿瘤的治疗后进行密切的随访。

第二肿瘤成为重要焦点

Eng博士及同事表示，第二原发恶性肿瘤在美国已经占癌症发生的18%，这一数字已经超过了乳腺癌、肺癌及前列腺癌这些第一原发肿瘤。而患有第二肿瘤的患者经过基因诊断，都会发现其患有PHTS。在这项研究中，46名患有第二肿瘤的患者中有45人被检查出有PHTS。

研究者们对患有Cowden综合征或者Cowden综合征样疾病的2912名患者进行了一项为期7年的多中心前瞻性研究。Cowden综合征是一种常染色体遗传性疾病，与多发性错构瘤以及甲状腺、乳腺、子宫内膜以及肾的肿瘤关联密切。错构瘤是由于发育异常而导致的良性肿瘤样畸形，其特点是在其起源处可发现各种异常细胞和组织的混杂。

该研究中所有的患者都进行了PTEN的初筛，检测出有144名患者(5.6%)有致病性PTEN种系突变。这些患者中的46人(40%)在平均年龄50岁时患第二恶性肿瘤。第二肿瘤出现的中位时间为5年(范围为<1年到35年)。

PTEN突变患者罹患乳腺癌的风险上升得十分惊人。在原发性乳腺癌的患者中有51人有PTEN突变。而这些患者中， 11人(22%)患有新发的原发性乳腺癌。10年期内第二原发性乳腺癌的发病危险为29%。

PTEN突变的患者发生某些类型第二肿瘤的几率要比普通人高出8倍。而第二肿瘤中发病风险最高的是乳腺癌(标准化发病比SIR为8.92)、甲状腺癌(SIR为5.92)以及子宫内膜癌(SIR为14.08)。

Eng博士表示：“我们已经知道这些患者中发生乳腺癌的风险增高。虽然患者数目不多，但是现在我们也证实了有22%的患者患有第二原发性乳腺癌，并且在10年内发病风险会不断增加。这一点很重要，也需要我们继续跟踪随访。”

预防性乳腺切除术的应用

在考虑进行预防性乳腺切除术时，应当认识到PTEN突变患者的早期乳腺肿瘤是很难被发现的。Eng博士表示，“我们希望有更多的和随访时间更长的病例来验证我们的数据，但是我们的临床经验也发现PHTS的患者有很高的患纤维囊性乳房疾病的风险。这和其他的遗传性乳腺癌是不一样的。这意味着单纯使用乳房X光片以及MRI来监测早期乳腺癌非常困难。在这种情况下，医生需要同患者讨论预防性乳房切除术的利与弊，这样才能帮助患者深思熟虑后作出决定。”

男性患甲状腺癌的风险特别高

该研究的作者们建议，“临床医师在见到甲状腺癌患者的时候应当小心谨慎。除去男性以及滤泡甲状腺癌这两点外，临床医生应当格外注意提示Cowden综合征的临床征象，例如头围增大以及儿童发病年龄。本试验PTEN突变阳性的患者中有5名在儿童期即患癌症，而且全为甲状腺癌(年龄范围7-17岁)。这和我们前期发表的试验结果一致。我们建议有PTEN种系突变的患者在检查PTEN突变的同时也接受基本的甲状腺影像学检查。”

Stratakis博士指出，没有已知的甲状腺病变但有PTEN基因突变的患者，应该进行甲状腺的临床检查及可能的影像学筛查。尽管甲状腺癌患者中PTEN种系突变的总体患病率低于1%，这项研究的结果显示发生第二肿瘤的甲状腺癌患者，特别是男性患者，应该考虑进行PTEN突变的检测。

Eng博士提到，“这一研究证实了我们一直关注的问题。现在我们需要做的是进一步确认为什么特定的患者对特定的肿瘤有风险，为什么有些患者有更高的肿瘤负荷。我们此前的研究显示PTEN与SDHx基因的相互作用，导致患乳腺癌和甲状腺癌的风险增加。还有更多这样的相互作用等待发现”。

PTEN的数据提出肿瘤生物学和遗传学相关问题

Stratakis博士还指出，这个研究不仅提供了从前意想不到的关联数据，对于考虑肿瘤生物学和遗传学的相关问题也同样重要。例如，导致这些患者发生第二肿瘤的原因是什么?如果是同种肿瘤细胞在相同器官的远期复发，是何原因使得这些细胞多年来保持休眠?如果这是以后新发肿瘤最有可能出现的情况，那为何不是每位患者都发生?为何有些患者发生第二肿瘤，而有些患者不发生?为何有些患者较早发生，而有些患者10余年后才发生?

(编译 孙越 审校 于世英)