中国医科院肿瘤医院内科　王 燕

2014 ASCO如期在芝加哥举行，3万多名参会者见证了ASCO的50年周年庆典。第一天的“肺癌50年专场”就吸引了众多“肺圈”的眼球，Edelman教授对近50年内非小细胞肺癌系统治疗所获得的发展进行了回顾总结，认为晚期NSCLC治疗的有效性取得了很大进展，显著改善了患者的生活质量，延长了生存时间。尤其近10年里靶向治疗迅速发展，对有特征性基因突变的晚期患者明显延长了无进展生存时间(PFS)。而之后几天粉墨登场的多个重头戏也没离开过靶向药物。内容包括EGFR通路、ALK通路、CMet通路、抗血管通路、肺鳞癌、替代的研究终点等。

针对EGFR基因突变的相关研究

台湾杨教授主持的LUX-LUNG3及LUX-LUNG6两项关于EGFR突变的晚期肺腺癌进行一线阿法替尼对比化疗的研究结果表明，无论是培美曲塞+顺铂还是吉西他滨+顺铂，化疗与阿法替尼在EGFR常见突变(19外显子缺失或21外显子L858R点突变)患者的总生存上并没有达到统计学上的差异显著性(分别为31.6 vs 28.2个月, HR=0.78,P=0.10; 22.6 vs 22.5个月, HR=0.83, P=0.175)。但亚组分析意外发现，19外显子缺失患者阿法替尼治疗的OS明显优于化疗(31.7 vs 20.7个月, HR=0.59,P=0.0001)，因此 19突变患者一线优先EGFR-TKI治疗确立地位。而21外显子L858R点突变患者的OS有相反的趋势(22.1 vs 26.9个月, HR=1.25, P=0.16)，杨教授提出Del19和L858R突变可能是两种生物学特点不同的肺癌。此外，从OS看阿法替尼与第一代TKI相比并无优势，因此我们更期待LUX-LUNG7(阿法替尼与吉非替尼头对头比较)的结果。

Mok教授主持的RADIANT研究结果表明：辅助化疗后序贯厄罗替尼或辅助厄罗替尼对比安慰剂在IB-IIIA期EGFR基因突变NSCLC患者，能够提高DFS(46.4 vs 28.5个月，HR=0.61, P=0.039)，但遗憾的是两组的OS无显著性差异因此认为EGFR-TKI用于EGFR突变患者的术后辅助治疗，只是延迟肿瘤复发，并没有改变病人的自然病史。值得注意的是研究表现为2年DFS在治疗组和对照组有差别，但到第4年的时候就没有差别了。鉴于涉及突变病人数少，DFS无法转换为OS获益，尚无法得出TKI用于EGFR突变患者的术后辅助治疗有临床获益的结论。

AZD9291、CO-1686、HM61713均是针对EGFR-TKIs耐药，尤其是T790M突变的不可逆三代新药，在I-II期临床研究中均表现出较高的ORR，但值得注意的是一代TKI耐药后马上换用三代TKI的患者，以及没有T790M突变的患者ORR相对较低，其中HM61713的不良反应ILD需要关注。

针对ALK阳性的相关研究

PROFILE 1014的结果不出所料，在ALK阳性的晚期非鳞NSCLC患者中，一线克唑替尼的疗效完败培美曲塞与顺铂或卡铂的联合化疗，ORR分别为74%比45%，PFS分别为10.9个月比7.0个月。而韩国的Kim教授报道的ASCEND-1结果也表明Certinib无论在克唑替尼耐药还是初治的ALK阳性患者中均有效，ORR分别为55%和66%，克唑替尼耐药患者的PFS达到7.0个月，而初治患者的PFS尚未达到。但也正因为Certinib的高效而引发了ALK阳性患者应该先用哪种药物的治疗顺序问题。大多数专家认为，基于医疗费用和不良反应的考虑，在目前缺乏成熟数据之前，为了患者有更多治疗机会，ALK阳性患者应该一线用克唑替尼。

针对C-Met阳性的研究

METLung研究比较了Onartuzumab(Met抑制剂)联合厄罗替尼与单药厄罗替尼在复治的IIIb或IV期NSCLC中的疗效，所有患者均为Met表达2+或3+，但仅有11%有EGFR基因突变。结果表明联合治疗与单药厄罗替尼相比，并不能改善PFS(2.7 vs 2.6个月，HR=0.99, P=0.92),OS似乎更差(6.8 vs 9.1个月, HR=1.27, P=0.07)。失败的原因可能是选择的人群不合适，如Met2+的患者占到78%，而亚组分析提示Met3+的患者更能从联合治疗中受益。另外，Camidge教授认为Met表达不一定反映Met通路的活化状态，用FISH检测Met扩增来筛选患者可能是以后的研究需要考虑的方向。

针对抗血管通路的研究

临床前研究提示EGFR突变可能伴随血管通路的活跃，因此EGFR突变患者在TKI治疗的同时联合抗血管生成治疗有可能获得更好的结果，ATLAS研究和BeTa研究的亚组分析也提示厄罗替尼与贝伐单抗的联合在维持治疗和二线治疗上有获益的趋势。日本的Terufumi Kato今年报告的JO25567研究证实了一线治疗上厄罗替尼联合贝伐珠单抗比厄罗替尼单药治疗EGFR突变的非鳞癌NSCLC具有明显的PFS获益(16.0 vs 9.7个月，HR=0.54，P=0.0015)，达到了研究终点。但OS的数据尚不成熟。Swedish的West教授认为作用于不同通路的多个靶向药物联合可能是抗肿瘤治疗发展的发向，具有不错的前景，需要等待OS的结果来证实。同时他还提出联合用药的不良反应和增加的高额医疗费用不容忽视，需要谨慎对待。

法国Lyon肿瘤研究中心胸部肿瘤的负责人Maurice Pérol博士报告了另一种针对VEGFR-2的抗血管生成药物Ramucirumab(REVEL研究)的结果： Ramucirumab联合多西他赛对比多西他赛单药二线治疗晚期NSCLC，明显延长了PFS(4.5 vs 3.0个月; HR=0.762, P < .0001)和OS(10.5 vs 9.1个月; HR=0.857, P = 0.0235)。Newark的Master博士认为，尽管数值上延长的时间不多，PFS和OS仅延长了1.5和1.4个月，但这“一小步”却是抗血管药物与化疗联合在二线治疗的临床研究中第一次得到了OS延长的结果。Natasha Leighl教授却认为这个研究最有意义的在于抗血管生成药物第一次在鳞癌亚组也表现出OS的获益，为鳞癌的治疗提供了机会。

针对肺鳞癌的研究

SQUIRE研究是目前病例数最多的专门针对IV期肺鳞癌的临床研究，结果表明：抗EGFR单抗Necitumumab联合吉西他滨顺铂(GC)对比GC一线治疗，明显延长了PFS(5.7 vs 5.5个月,HR =0.85, P=0.02)和OS(11.5 vs 9.9个月，HR=0.84, P=0.012)。既往FLEX研究中发现EGFR免疫组化H-score> 200预示西妥昔单抗与NP的联合有更好疗效，但遗憾的是本研究中H-score 200作为届值并不能预测Necitumumab的疗效。亚组分析提示>70岁患者不能从联合治疗中受益。

NSCLC的替代研究终点

一项FDA荟萃分析结果认为可将缓解率(RR)作为转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的替代终点，来自美国药品研究和评价中心的Gideon Michael Blumentha博士解释：2003年以来14项转移性NSCLC相关临床试验中12567例患者的分析显示，ORR与PFS的相关性很高，R2值可达到0.89。靶向药物治疗有特定分子事件的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)，能够获得很高的总缓解率(ORR)。而无进展生存时间(PFS)的大幅度提高以及良好的获益-风险比，是这些药物获得批准用于治疗NSCLC的基础。因此他认为ORR可以作为PFS的潜在替代指标。不过研究也发现，PFS和ORR与总生存时间(OS)无关，其相关性R2值仅分别为0.1和0.12。因此也有专家持反对意见，梅奥诊所的Perez博士提醒此事应从乳腺癌研究中吸取教训。如贝伐单抗由于显著改善乳腺癌PFS进入加速审批，但最后未证实OS的改善而以终止审批告终。