近期公布的一项开放、剂量递减的Ⅰb期研究和一项双盲、随机的Ⅱ期研究提示, 对于MET阳性的胃癌和胃食管结合部癌患者，抑制HGF/MET信号通路的新靶向药物Rilotumumab 联合表阿霉素、顺铂、卡培他滨(ECX)方案与安慰剂联合ECX方案相比，无意料之外的药物安全事件发生，而疗效更好。该联合方案在MET阳性的胃癌和胃食管结合部癌Ⅲ期临床研究正在进行中。(Lancet Oncology. 2014年6月23日在线版)

HGF/MET(HGF of the Pathway)信号通路的失调可促进肿瘤生长和转移。Rilotumumab为一种完全人源化的中和HGF的单克隆抗体。

本研究纳入来自全球43个研究中心的患者，旨在评价Rilotumumab联合ECX方案治疗进展期胃癌和胃食道结合部腺癌的安全性、疗效、生物标志物以及药物动力学。所有入组患者均满足以下条件：年龄≥18岁，既往没有接受过系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性胃腺癌和胃食道结合部腺癌，ECOG评分为 0~1分。该Ⅰb期研究是开放性、剂量递减研究，目的在于确定Rilotumumab的安全剂量(初始剂量15 mg/kg，静脉输注第1天)联合ECX方案(第一天，表柔比星50 mg/m2静脉输注;第1天，顺铂60 mg/m2静脉输注;第1~21天，卡培他滨625 mg/m2，2次/天，口服)，每3周给药1次。

主要研究终点为患者接受至少一次给药后的剂量限制性毒性发生率，并且完成剂量限制性毒性评估时间窗(一个治疗周期)。Ⅱ期研究是双盲的，患者按1∶1∶1随机分配到rilotumumab 15 mg/kg、7.5 mg/kg或安慰剂三种剂量组，并分别联合ECX化疗方案(剂量如上)。分层依据ECOG体能状态和疾病严重程度。Ⅱ期主要研究终点是无进展生存期(PFS)。该研究网站注册, 号码为 NCT00719550。

研究结果显示：9例患者中有7例进入Ⅰb期研究，接受至少1次剂量的Rilotumumab(15 mg/kg)治疗，其中2例出现三种剂量限制性毒性：手足综合征、脑缺血和深静脉血栓形成。在第Ⅱ期研究阶段，121例患者被随机分配到三组(Rilotumumab 15 mg/kg组 40例;7.5 mg/kg组 42例;安慰剂组 39例)。中位PFS分别是：15 mg/kg组 5.1月(95% CI：2.9~7.0)，7.5 mg/kg 组 6.8月(4.5~7.5)，两组联合为5.7月(4.5 ~7.0)，安慰剂组4.2月(2.9~4.9)。与安慰剂相比，15 mg/kg组和7.5 mg/kg组的风险比(HR)分别为0.69(80 % CI：0.49~0.97;P= 0.164)和0.53(80% CI：0.38~0.73;P=0.009)，联合组 0.60(80% CI：0.45~0.79;P=0.016)。任何级别的副作用在Rilotumumab联合组比安慰剂组多见，包括血液学毒性(中性粒细胞减少54% vs 33%;贫血40% vs 28 %;血小板减少11% vs 无)，外周水肿27% vs 8% 和静脉血栓20% vs 13%。Rilotumumab联合组的3~4 级不良反应更多见，包括中性粒细胞减少症(44% vs 11 %)和静脉血栓形成(20% vs 10%)。严重不良事件中除了贫血在Rilotumumab联合组多见外(12% vs 0)，其它事件在各组间无显著差异。

(编译 房雪峰 审校 袁瑛)

浙江大学医学院附属第二医院

张苏展、袁瑛述评：

HGF/MET信号通路的失调可促进肿瘤生长和转移。作为一种完全人源化的中和HGF的单克隆抗体——Rilotumumab联合标准ECX方案在这个Ⅰb期和Ⅱ期研究中显示出了活性和可接受的安全性。主要副作用表现为手足综合征、脑缺血和深静脉血栓形成，且为剂量限制性。HGF/MET信号通路有望成为晚期胃癌和胃食管结合部腺癌的一个新治疗靶点，且与化疗有一定的协同效应。