西班牙研究者Monteiro等报告的研究显示，脑转移癌细胞可高表达并分泌S100A9蛋白，通过与肿瘤细胞表面的受体RAGE相结合，激活细胞内NF-κB/JunB信号通路而介导放疗抵抗作用，这种放疗抵抗作用可被RAGE抑制剂FPS-ZM1所逆转。S100A9可作为生物标志物(血液检测或肿瘤组织检测)，用来预测脑转移瘤患者对全脑放疗敏感性，指导对患者的个性化放射治疗。(Nat Med. 2022，28: 752-765. DOI: 10.1038/s41591-022-01749-8)

该研究为脑转移患者进行个性化放射治疗提供了理论基础，发现了一种具有潜在临床应用价值的放射增敏剂，有十分重要的临床转化意义。

研究者构建了肺癌脑转移动物模型(肺腺癌细胞系H2030-BRM心内接种)和乳腺癌脑转移动物模型(TNBC细胞系E0771-BRM颅内接种)，发现与对照组相比，三种不同方案的全脑放疗均未延长小鼠生存期，而这两个细胞系在体外培养时却对放疗十分敏感，提示或许肿瘤细胞与脑细胞接触而变得对放疗抵抗。

研究者将H2030-BRM或E0771-BRM细胞放置在体外培养的脑组织薄片上，对它们进行与之前相同的放射处理，结果发现癌细胞果然变得对放疗抵抗，提示肿瘤生长的脑部微环境中具有改变细胞放疗敏感性的物质存在。

研究者将脑转移癌细胞和胶质细胞共培养后发现，只有当脑转移癌细胞与胶质细胞直接接触(将两种细胞分隔培养无效)，特别是与星形胶质细胞相接触，才会出现对放疗的抵抗。研究者对对照组细胞和共培养的脑转移癌细胞进行RNA测序，发现S100A9是上调最显著的基因，动物模型和人脑转移癌标本中S100A9也高表达。

S100A9的高表达是由星形胶质细胞分泌的CXCL1和TGG-α所诱导，向体外培养的细胞中添加这两种细胞因子，可诱导脑转移癌细胞高表达S100A9，并变得对放疗抵抗，S100A9可能参与脑转移癌细胞对放疗抵抗机制。

研究者将重组S100A9加入体外对放射敏感的脑转移癌细胞系中，发现肿瘤细胞对放疗的敏感性提高3倍。在将细胞S100A9沉默后再与脑组织薄片培养后，肿瘤细胞仍对放疗敏感。

通过转录组学分析发现，在对放疗抵抗的脑转移癌中，S100A9的受体RAGE在受到放射刺激后高表达，且在动物模型及和人脑转移癌标本中同样如此，通路富集分析显示RAGE下游的NF-κB信号通路被明显激活，提示脑转移癌细胞可表达和分泌S100A9，并与受放射诱导高表达的RAGE受体结合，激活NF-κB介导放疗抵抗。

研究者在体内研究了S100A9对放疗敏感性的作用，构建了H2030-BrM细胞S100A9被沉默的肺癌脑转移模型，肿瘤对放疗的抵抗消失，与对照组(H2030-BrM细胞野生型肺癌脑转移模型)相比，放疗显著延长小鼠的生存期。在乳腺癌脑转移动物模型中也有类似结果。体内实验证实S100A通过激活NF-κB/JunB信号通路，来介导肿瘤的放疗抵抗，放疗抵抗是由脑转移癌细胞分泌的S100A所介导。

研究者在临床患者人群中验证了S100A9与脑转移癌患者预后的关系，对肺癌(22例)、乳腺癌(42例)、黑色素瘤(34例)脑转移癌患者的临床标本与随访数据进行分析发现，肺脑转移癌标本中S100A9表达水平与全脑放疗后肿瘤复发时间相关，乳腺癌和黑色素瘤脑转移癌标本中S100A9表达水平与生存率显著相关，提示S100A9作为预测放疗敏感性标志物的价值。

由于有些脑转移癌患者已丧失手术机会，无法取到颅内肿瘤标本评价S100A9表达水平，研究者分析了血液中S100A9水平与患者放疗敏感性的关系。71例脑转移癌患者的血液样本和临床数据分析显示，血液中S100A9水平可预测接受标准治疗(包括放疗)患者的预后，不过还需更大规模的临床研究验证。

一种现有的RAGE抑制剂FPS-ZM1对血脑屏障的穿透性比较好，对肺癌脑转移小鼠和乳腺癌脑转移小鼠使用FPS-ZM1后，原本对放疗抵抗的肿瘤变得对治疗敏感了。

该研究发现，S100A9介导脑转移癌的放疗抵抗，且可作为潜在的生物标志物预测患者对放疗的敏感性，达到个性化治疗的目的。研究者已启动前瞻性多中心研究，评估S100A9对放疗敏感性的预测价值。

值得注意的是，这种放疗抵抗可被RAGE抑制剂所逆转，而RAGE抑制剂用于治疗阿尔茨海默病已进入临床试验阶段。经验证后该药或有望作为放疗增敏剂进入临床使用，改善脑转移癌患者预后。

(编译 韩晶)