近期，CLARINET Ⅲ期临床试验结果公布，其表明生长抑素类似物-兰瑞肽(又名：索马杜林，益普生公司出厂)对于控制多种转移性神经性内分泌肿瘤(NET)的进展显著优于安慰剂。(N Engl J Med. 2014;371:224-233)

研究者指出， 此项针对兰瑞肽的双盲、随机、安慰剂对照试验显示了兰瑞肽在包括肠、胰腺神经内分泌等肿瘤患者中显著的抗肿瘤作用，同时其具有较强的耐受性及较小的副作用。

目前，在加拿大、欧盟、美国，兰瑞肽已被批准用于肢端肥大症的治疗，同时其在欧盟也被批准用于NET相关的类癌综合征的治疗。CLARINET试验为兰瑞肽在美国产生新的适应证奠定了基石--将其用于治疗某些类型的NETs，此罕见肿瘤多来源于胃肠道，也可来源于肺。

益普生公司宣称，其已向美国FDA提交了一份关于兰瑞肽的新药上市申请——将兰瑞肽用于胃肠胰内分泌性NETs。同时，其也向欧盟的25个国家提交了兰瑞肽(又名：索马杜林，Autogel)国家销售许可变动的申请，这也是其将兰瑞肽推向全球计划的其中一步。

CLARINET试验包括204例患者，从2006年6月至213年4月，招募自欧洲，印度和美国的48个护理中心。患者患有神经内分泌性肿瘤，其起源于胰腺，中肠，尾肠，或未知。肿瘤为分级为1或2级，分化良好或中度分化，无功能(<10%增值指数)，并且生长抑素受体阳性。

随机分配101例患者接受120 mg的兰乐肽水-凝胶缓释剂，103例接受安慰剂(氯化钠)。患者每28天接受一次治疗，为期96周。

在96周，兰乐肽组疾病进展风险降低了53%(进展或死亡HR=0.47)。兰乐肽组中位无进展生存期明显长于安慰剂组(未达到vs 18.0月;95%CI：0.30-0.73;P<0.001)。然而，两组的总体生存期并无明显区别，研究者提到，此现象也许与试验中肿瘤生长缓慢有关。此外，安慰剂组参与者疾病进展后交叉使用了兰乐肽，也可能影响了试验结果。

兰乐肽组和安慰剂组不良反应的发生率相似(88% vs. 90%),大多数为轻度或中度。与治疗相关的最常见不良反应是腹泻(兰乐肽组26% vs. 安慰剂组9%)。两组患者生活质量相似。

述评和研究者说：

H. Lee Moffitt癌症中心Strosberg教授认为，CLARINET研究结果会改变目前的临床实践并确立生长抑素类似物的一线治疗地位。他近期也曾在Endocr Pract发表了一篇关于NETs治疗的综述，他认为，NETs的治疗取决于其来源、分化程度、分级及其是否产生激素。分化较好的肿瘤往往会使用生长抑素类似物进行治疗，在美国，主要使用的是生长抑素类似物中的奥曲肽(又名：善宁，诺华公司出厂)。虽然奥曲肽被广泛用于NETs肿瘤生长的控制，但其标识出的是用于肢端肥大症及类癌综合征的治疗。在美国，兰瑞肽则只被批准用于肢端肥大症而不包括类癌综合征及肿瘤生长的控制，因此其实际上少有使用。Strosberg也强调了CLARINET的重要性，他认为其从根本上揭示了生长抑素类似物对于多种NETs都具有控制作用，而不再仅限于中肠发育来源的NETs。

在先前的一项名为PROMID的试验中，已经探讨了生长抑素类似物能在多大程度上抑制肿瘤生长这一问题，此试验着眼于探究奥曲肽在来源于小肠的高分化低级类癌中的作用。CLARINET研究的主要研究者Martyn Caplin 教授认为，PROMID作为一个随机、安慰剂对照的临床试验，其在揭示奥曲肽抗中肠来源NETs的效应中起着重大的作用，但相较于PROMID，CLARINET的规模更大。此外，在CLARINET中，生长抑素治疗范畴扩大到了更加多样化的患者人群——即来源于胃肠道的肿瘤患者。

其他被用于神经内分泌性肿瘤的治疗包括：雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司(Afinitor,诺华公司出厂)以及血管内皮生长因子抑制剂舒尼替尼(索坦，辉瑞公司出厂)。

Caplin提到：“在肠神经内分泌性肿瘤中，依维莫司和舒尼替尼迄今都没有显示出明确益处，不过两种药物在伴随进展性疾病的胰腺神经内分泌肿瘤的随机试验中显示出明确功效。”但两者比奥曲肽或兰乐肽都有更大的毒性，并且更适用于进展性肿瘤患者。

Caplin指出，一些放射性标记的生长抑素同位素，能够向肿瘤释放辐射，是有前景的疗法，在欧洲已经应用或可以应用，并且未来有希望在美国应用。他提到，对于大多数患者，生长抑素类似物将是一线治疗方法，虽然某些病人相对于其他人是更适于该疗法。比如，相比于肿瘤生长抑素受体阴性患者，肿瘤生长抑素受体阳性的患者可能是生长抑素类似物治疗更好的人选。基于CLARINET试验，我认为现有的实践模式在改变，对于许多患者，尤其是肿瘤分化良好，生长缓慢的患者，我认为生长抑素类似物是合适的一线选择。”

(编译 陈宝清 荆文奕 审校 卢铀)