随着近年酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的快速广泛应用，一些严重的药物之间相互作用风险也在增加。为了确保TKI的安全使用,需要对用药的患者进行回顾分析。来自荷兰Deventer医院FrankG.A. Jansman等撰写了综述，对TKI药物与临床使用的药物之间的相互作用进行了阐释。(Lancet Oncol. 2014;15:e315-e326)

目前FDA和欧盟批准的TKI药物共15种，包括阿西替尼(辉瑞)、克里唑蒂尼(辉瑞)、达沙替尼(百事施贵宝公司)、厄洛替尼(OSI制药公司)、吉非替尼(阿斯利康)、伊马替尼(诺华)、拉帕替尼(葛兰素史克)、尼罗替尼(诺华)、帕唑帕尼(葛兰素史克)、瑞格非尼(拜耳)、Ruxolitinib(因塞特)、索拉非尼(拜耳)、舒尼替尼(辉瑞)、凡德他尼(阿斯利康)、维罗非尼(罗氏)。

研究者为每日临床实践使用TKI治疗的肿瘤内科医生、血液科医生、临床药剂师提供了具体用药推荐。已经发现有很多临床药物与TKI之间的相互作用。使用抑酸药物导致胃pH改变从而导致生物利用度改变，由细胞色素P450代谢以及QTc间期延长等。

与抑酸药物的相互作用

抑酸药物有质子泵抑制剂、H2拮抗剂以及抗酸药，可显著改变多数TKI的吸收。TKI呈弱碱性，在胃里以电离和非电离形式存在。抑酸药物会将胃pH从1提高到4，这样就会把TKI变成可溶性较弱的非电离形式存在。这样药物吸收减少，血液浓度下降。

克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼和帕唑帕尼与TKI之间的相互作用特别重要。联合使用这些药物，TKI口服吸收会明显改变。因此，应尽量避免联合使用TKI和质子抑制剂、H2拮抗剂以及抗酸药，或至少隔几小时服用。

质子泵抑制剂、H2拮抗剂及抗酸药可以和伊马替尼、阿西替尼、Ruxolitinib、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼同时服用。

研究者指出尼罗替尼可以和质子泵抑制剂同时服用，但应在服用尼罗替尼10小时前或2小时后使用H2拮抗剂，在服用尼罗替尼2小时前或后使用抗酸药。目前没有可靠证据支持瑞格非尼与抑酸药物之间有相互作用。

剂量调整

研究者还强调，TKI和细胞色素P450同工酶的代谢药物间有潜在相互作用。有多种药物需要注意，有CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑)和CYP3A4诱导剂(如利福平、恩杂鲁胺)，对除索拉非尼和凡德他尼外的任何TKI的血药浓度都会有很大影响。

多数患者中这种相互作用的结果是血药浓度增加，药物毒性也增加。所以，只能避免同时服用TKI或减低剂量。然而，在某些患者中，相互作用导致TKI血药浓度下降，导致需要增加TKI剂量。

TKI的剂量可以增加或减少50%，研究者对每种TKI给出了具体的用药建议如下：(1)以下药物同时服用应避免，如克里唑替尼和酮康唑，吉非替尼和伊曲康唑，凡德他尼和利福平，瑞格非尼和利福平，瑞格非尼和酮康唑;

(2)以下TKi药物与酮康唑同时服用时，剂量应减低，如阿西替尼、达沙替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、Ruxolitinib和舒尼替尼，TKI 的剂量应减少;

(3)以下TKI药物与利福平同时服用时，剂量应增加，如阿西替尼、克唑替尼、达沙替尼、厄罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、尼洛替尼、Ruxolitinib、舒尼替尼。

(4)以下药物同时服用时TKI剂量应增加，卡马西平与拉帕替尼、卡马西平和帕唑帕尼、苯妥英和帕唑帕尼;

(5)索拉非尼和利福平、索拉非尼和酮康唑、凡德他尼和伊曲康唑同时服用是安全的。

另一种干扰P450系统的是CYP3A4抑制剂葡萄柚。研究证明，葡萄柚可使舒尼替尼和尼洛替尼的曲线下面积(意味着血药浓度更高)分别增加11%(CancerChemother Pharmacol. 2011;67:695-703)和29%(J Clin Pharmacol. 2010;50:188-194)。因此，研究者建议避免葡萄柚汁与舒尼替尼和尼洛替尼同时服用，不推荐其与其他TKI同时服用。

在药物吸收过程中，p-糖蛋白可能导致出现药物相互作用。某些TKI(如帕唑帕尼、拉帕替尼和吉非替尼)是p-糖蛋白抑制剂，所以增加p-糖蛋白基质的生物利用度(如伊立替康、地高辛、紫杉醇)，治疗窗窄的p-糖蛋白基质(地高辛、环孢素和他克莫司)与TKI同时服用时，进行密切的治疗药物检测。

相互作用少见，但有致命风险

QTc间期延长以及随后的扭转性室速很少见但会致命。明确有QTc间期延长的TKI有克唑蒂尼、吉非替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼。

肿瘤科医生在同时使用有QTc间期延长药物与TKI时，应多了解这些风险，药剂师应常规检查这些药物和CYP3A4抑制剂的联合使用，应特别注意QTc间期延长药物5HT3拮抗剂、抗生素、抗真菌药物及非处方药(如多潘立酮)，因为肿瘤患者中这些药物常和TKI一起使用。不到万不得已，应避免QTc间期延长作用的TKI和其他药物同时服用，若同时服用则在开始治疗前24-48小时或一周后进行ECG监测。

其他可能的相互作用

已有一些病例报告描述了TKI和其他药物间药效的相互作用，如伊马替尼会通过带来液体潴留增加甲氨蝶呤毒性，舒尼替尼和伊马替尼通过干扰脑垂体的甲状腺素，对抗左甲状腺素治疗。此外，协同使用影响胃肠道菌群的抗生素可能会干扰瑞格非尼的肠肝循环，也可能会降低瑞格非尼的吸收。

为了提高TKI的安全性，有必要对联合使用的药物、补充剂、食品与饮料(葡萄柚汁)、心血管疾病危险因素以及体检进行全面评估。需要肿瘤科医生、血液科医生、临床药剂师、家庭医生和心内科医生等密切的多学科会诊。若药代动力学数据不可靠，医生和药剂师就应权衡可用的研究证据，可能的话，对具体患者推算药代动力学数据，密切监测毒性作用和疗效。 (编译任丽霞)