美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心Rojas等报告，由基因泰克和BioNTech公司共同开发的mRNA个体化新抗原疫苗，在治疗胰腺癌的Ⅰ期临床研究中，表现出良好的安全性和出色的疗效，50%的患者对疫苗治疗产生应答，且mRNA疫苗与化疗和免疫治疗的序贯联用，使胰腺癌的复发和患者死亡风险，较未实现应答的患者降低92%。(Nature.2023;1-7.)

对5年生存率仅12%，连免疫检查点抑制剂也束手无策的癌中之王，能取得如此优异的疗效，着实值得关注。学界长期以来认为，免疫治疗对胰腺癌无效，一大原因就是胰腺癌的基因突变频率较低，可被T细胞识别的新抗原较少，再加之细胞外基质致密等因素，让胰腺癌成了缺少免疫细胞浸润的“免疫荒漠”。

美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心研究者分析了少数罹患胰腺癌后长期生存的患者，发现胰腺癌的新抗原含量并不低，但只有少数符合特定条件的高质量新抗原才能充分激活T细胞，多数情况下，新抗原并未能被有效呈递给T细胞，免疫系统只能无能为力。

为患者注射含有新抗原的个体化癌症疫苗，可弥补这一缺失，解决免疫系统缺少新抗原刺激的问题。肿瘤异质性导致的不同患者新抗原差异，也可通过量身定制疫苗一并解决。mRNA疫苗技术的快速发展，尤其是新冠期间的迅猛发展，让快速制备疫苗成为现实。

基因泰克、BioNTech两家公司的研发团队，与纪念斯隆·凯特琳癌症中心研究者协作，开展了这项早期临床研究，初步验证了mRNA个体化新抗原疫苗Autogene cevumeran的可行性和安全性。

具体流程：接受根治性手术切除的患者，术后先接受1剂PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗，初步激活免疫应答。同时研究者们对肿瘤样本的DNA和RNA进行分析，筛选至多20个新抗原制备疫苗。此后，患者接受8剂Autogene cevumeran注射，再行12个周期mFOLFIRINOX方案辅助化疗，最后注射1剂加强针疫苗。

研究共入组34例患者，最终16例患者成功接受Autogene cevumeran治疗，15例按计划完成;疾病进展(7例)是导致患者退出研究的主要原因，也反映出胰腺癌的凶险，此外还有2例患者未能成功制备疫苗。

酶联免疫斑点分析(ELISpot)显示，8例患者在注射Autogene cevumeran后，存在特异性针对疫苗所含新抗原(至少对1个新抗原有应答，实际中位个数为2)的CD8+T细胞免疫应答，疫苗中约11%的新抗原是真正激活T细胞的高质量新抗原。

采用T细胞受体测序技术的进一步分析显示，被Autogene cevumeran激活的CD8+T细胞，并不与阿替利珠单抗激活的T细胞重叠，但足以高度特异性杀伤癌细胞，杀伤力不受研究中辅助化疗影响，能较长久存活。

不过，对抗击肿瘤同样重要的CD4+T细胞并未被Autogene cevumeran注射所激活，而另外8例患者未对疫苗产生应答，可能与肿瘤本身因素(肿瘤体积较大、突变多样性低)或手术切除患者脾脏(5例)有关。在小鼠身上开展的实验显示，切除脾脏会影响新抗原呈递和T细胞应答状态。

对Autogene cevumeran疫苗产生应答，也显著改善了患者的临床结局。中位随访18个月时的数据显示，未应答的8例患者中，6例出现肿瘤复发或死亡，中位无复发生存期为13.4个月;而有应答的8例患者仍生存，提示Autogene cevumeran使患者肿瘤复发或死亡的风险降低92%(HR=0.08)。

在安全性方面，Autogene cevumeran疫苗也表现良好，仅1例患者注射后出现3级不良事件(发热、高血压)，3例患者因疾病进展、死亡或化疗毒性未能坚持注射完成全部疫苗;从患者手术结束到开始注射个体化疫苗，所需中位时间为9.4周。

研究者分析了1例在接受辅助化疗期间疑似出现肝转移(大小为7 mm，且病变处存在含有与原发灶相同TP53突变的罕见细胞)的患者，发现被Autogene cevumeran疫苗激活和扩增的CD8+T细胞成功清除了此处病变，提示个体化疫苗可助力胰腺癌患者清除微转移灶，这对改善患者的长期预后极为重要。

虽然该研究作为一项样本量有限的临床Ⅰ期研究，研究结果还不能充分证实mRNA个体化新抗原疫苗的疗效，但研究数据足以支持后续的全球性、多中心临床研究开展。研究者表示，近几年mRNA疫苗技术的飞跃式发展，意味着后续临床研究将使用制备更快、更为精准的疫苗，新疫苗的表现也许会更优异。

(编译 张楠)