德国乌尔姆大学附属医院Döhner等报告，标准方案治疗新发的、携带NPM1突变的急性髓系白血病(AML)患者时，联合Gemtuzumab ozogamicin后未获得主要终点，抗白血病疗效仅体现为累计复发率的显著降低，这提示联合治疗可能会降低挽救治疗的需求。(Lancet Haematol. 2023年5月12日在线版)

携带NPM1突变的AML与CD33的高表达和中等风险的细胞遗传学特征均相关。为了评估强化化疗联合或不联合Gemtuzumab ozogamicin在新发的NPM1突变的AML患者中的应用，该项开放标签的Ⅲ期试验(AMLSG 09-09)在德国和奥地利的56家医院招募患者，等比分为两个治疗组;分层因素为年龄(18~60岁vs. >60岁)。

治疗方案为：2个周期的诱导治疗(伊达比星、阿糖胞苷和依托泊苷)联合全反式维甲酸(ATRA)，继以3个周期的大剂量阿糖胞苷(60岁者为中等剂量)和ATRA巩固治疗;联合或不联合Gemtuzumab ozogamicin(诱导治疗第1、2个周期和巩固治疗第1个周期，第1天静脉给药3 mg/m2)。

入组条件：≥18岁;新发的、携带NPM1突变的AML;ECOG PS评分为0~2分。主要终点为在意向性治疗人群中评估的近期的无事件生存(EFS)和总生存(OS)。次要终点为长期随访的EFS、完全缓解(CR)、伴血液学部分恢复的完全缓解(CRh)、伴血液学不完全恢复的完全缓解(CRi)、复发和死亡的累计发生率，以及住院天数。

结果显示，2010年5月12日至2017年9月1日，最终有315例女性和273例男性患者被随机分配，其中标准组296例，联合Gemtuzumab ozogamicin组292例。患者中位年龄为59岁，女性占54%，白人占98%。

标准组和联合Gemtuzumab ozogamicin组的短期EFS没有差异，6个月随访时的短期EFS率分别为53%(95%CI 47%~59%)和58%(95%CI 53%~64%;HR=0.83，95%CI 0.65~1.04，P=0.10)，2年OS率分别为69%(95%CI 63%~74%)和73%(95%CI 68%~78%;HR=0.90，95%CI 0.70~1.16，P=0.43)。CR/CRi率分别为90%和86%(OR=0.67，95%CI 0.40~1.11，P=0.15)，CR/CRh率分别为72%和67%(OR=0.77，95%CI 0.54~1.10，P=0.18)，CR率分别为58%和47%(OR=0.63，95%CI 0.45~0.80，P=0.0068)，2年累计复发率分别为37%(95%CI 31%~43%)和25%(95%CI 20%~30%;HR=0.65，95%CI 0.49~0.86，P=0.0028)，2年累计死亡率分别为6%(95%CI 4%~10%)和7%(95%CI 5%~11%;HR=1.03，95%CI 0.59~1.81，P=0.91)。

年龄对复发率有影响。在≤60岁患者中，联合Gemtuzumab ozogamicin组和标准组的2年复发率分别为18%和35%(P=0.0015)，而在>60岁患者中则无显著影响。在5年时，总人群的累计复发率分别为32%和45%。

组间所有周期的住院天数没有差异。最常见的治疗相关3~4级不良事件为发热性中性粒细胞减少症(联合Gemtuzumab ozogamicin组对比标准组：47% vs. 41%)、血小板减少症(90% vs. 90%)、肺炎(25% vs. 22%)和脓毒症(29% vs. 25%);治疗相关死亡分别有17例(6%)和8例(3%)，主要为脓毒症和感染所致。

研究者指出，联合Gemtuzumab ozogamicin组≥70岁患者早期死亡率的增高(30天死亡率：20% vs. 8%)或为未达EFS终点的主要原因，因为对此类患者而言目前采用的标准化疗和Gemtuzumab ozogamicin的重复给药都是剂量强度过大的方案。

(编译 张子佩)