北京大学肿瘤医院及中国临床肿瘤学会（CSCO）共同举办的第二届北京黑色素瘤国际研讨会于2014年10月18-19日在北京隆重召开，会议邀请了来自全球20余名顶级黑色素瘤专家，与国内六百余位参会者共同分享并探讨了黑色素瘤诊治中的热点与难点，主要涉及了恶性黑色素瘤辅助治疗、局部治疗、全身治疗以及未来可能的新靶点与预后指标探索。

一、黑色素瘤外科治疗理念的新变化

前哨淋巴结活检是黑色素瘤外科治疗的重要内容，对于T1（肿瘤厚度<1 mm）早期黑色素瘤患者，是否需要行SLN活检是有争议的。Giorgos karakousis教授大会报道T1患者无需常规行SLN活检，因为T1患者SLN阳性率不足5%。但需针对具体患者具体情况分析，T1b（有丝分裂率>1，溃疡，肿瘤厚度>0.75 mm）的建议行SLN检查，有其它高危因素（LVI、Clark分级高，溃疡、肿瘤显微镜分期不足）的患者也可以考虑SLN检查。

存在大量移行转移病灶的患者不能从局部切除及截肢手术中获益。隔离肢体热灌注/输注是通过经皮穿刺或外科手术分离肢体血管，进行剂量大于全身化疗的局部灌注化疗，中位CR率可达50.4%和33%。必要时可以重复进行。不良反应主要为局部红斑、水肿，严重者可合并存在骨室筋膜综合症。

而对于晚期黑色素瘤，既往认为无手术治疗价值，但靶向治疗及免疫治疗时代，晚期黑色素瘤的手术策略可能发生变化。Vernon K. Sondak教授推荐晚期黑色素瘤的外科治疗策略，建议如有可能的话，切除所有病灶，术后入组辅助治疗的临床试验。局部晚期的可考虑手术联合术后放疗、新辅助治疗+手术等方式，尽量达到无瘤状态，延长生存。

二、黑色素瘤辅助治疗的新探索

大剂量干扰素是目前黑色素瘤术后辅助治疗的标准方案，但随着靶向药物及免疫药物成功用于晚期黑色素瘤的治疗，研究者开始将这些药物用于黑色素瘤的新辅助及术后辅助治疗，本次会议汇报了这些方面的进展，包括干扰素与伊匹单抗(Ipilimumab)联合应用于转移性患者的术前新辅助研究，研究结果显示缓解率为20%，因此Ipilimumab与干扰素联合可能是一种治疗选择，效果可能会显著优于干扰素单独使用。另外还有分子靶向药物和干扰素、抗PD-1抗体pembrolizumab和干扰素联合治疗等研究策略。但所有这些选择，尚需要大规模临床研究进行探索是否优于干扰素标准方案。

三、溶瘤免疫治疗受到关注

黑色素瘤移行转移系统性治疗疗效有限，目前尝试进行瘤体内注射药物治疗，在研药物有Allovectin-7、OncoVEXGM-CSF、PV-10。在IIIB-IV M1a/b期黑色素瘤患者中，瘤体内注射Allovectin-7疗效优于DTIC/TMZ方案的化疗。PV-10是瘤体内注射的化学消融治疗，可导致肿瘤细胞急性自噬，并能诱发全身系统性免疫反应，50%的注射病灶可达CR。

T-VEC是目前备受关注的溶瘤免疫治疗药物，在黑色素瘤局部治疗中越来越受到研究者的重视。Robert Andtbacka教授报告了Ⅲ期OPTiM 研究，结果显示IIIb/IIIc期患者对T-VEC的反应率达62%，其中41%出现完全缓解，半数以上的患者反应可持续12个月甚至更久。对于无法行手术根治的IIIb/IIIc/IV M1a患者以及由于并发症，无法接受其它方法治疗的患者而言，瘤体内注射治疗T-VEC是可考虑的选择之一。另外，T-VEC联合其它免疫药物，如抗PD-1抗体以及Ipilimumab在术前新辅助的作用也正在研究中。

四、生物标记物的临床应用与探索

黑色素瘤免疫治疗获得突破，尤其是部分患者接受Ipilimumab或PD-1单抗可以获得长期生存，所以探索合适的生物标记物用于临床治疗，成为研究的热点。这些标志物包括外周血T细胞表型的绝对淋巴细胞计数、活化CD4+及CD8+细胞比率、T细胞CD4或CD8位点上HLA-DR的表达以及肿瘤中PL-D1的表达。1%和5%的检测临界值正在被随机对照试验前瞻性验证。在不久的将来，这些结果可助力于制定转移性黑色素瘤患者的临床决策。此外，结合生物信息的基因组关联性研究将为患者的治疗选择提供更广阔的视角。

虽然BRAF/MEK靶向药物获得客观有效率较高，但获得的PFS时间仅为7-11个月，探索相关的耐药机制成为重中之重。Schadendorf教授关于多发耐药机制的研究让我们进一步认识到肿瘤异质性，以及它对肿瘤治疗如何产生耐药的。大约2/3患者出现了以MAPK信号通路为靶点的新改变。如BRAF扩增、MEK突变等。但对于包括表观遗传学、剪接及启动子（promoter）调控等方面尚不清楚目前我们还没有建立相应的技术平台来预测疗效进行治疗人群的筛选。希望在不久的将来能得以解决。

五、黑色素瘤未来可能的治疗靶点与预后指标探索

Boris Bastian 教授对促结缔组织增生性黑色素瘤（desmoplastic melanoma）的基因特征进行了分析报道。研究探讨了促结缔组织增生性黑色素瘤独特的生物学特性，包括肿瘤细胞来源、和紫外线的关系以及致病驱动基因、为将来的治疗提供了如MET、EGFR、ERBB2、IDH1、MAP2K1、PIK3A和CDK4等研究靶点。

亚洲人种和西方人种存在差异，北京大学肿瘤医院郭军教授报道了关于亚洲人种中该两类黑色素瘤亚型新靶点的探索性研究，包括GNAQ/11，mTOR通路的活化等，中国人群中mTOR突变率在肢端型为10.6%，黏膜型为14.4%。携带mTOR突变的患者的总生存明显缩短。在总计43例突变中，存在37种不同的突变类型，其中至少3种为功能获得性突变：这可能会为靶向治疗提供新的治疗靶点。CDK4通路在90%的黑色素瘤中失调。中国肢端黑色素瘤患者CDKN2A拷贝数降低、CyclinD1拷贝数增加、CDK4拷贝数增加比例均高于高加索人。黏膜黑色素瘤中GNAQ突变率为3.9%，GNA11为5.6%，以错义突变为主，最常见的突变热点为Q209。突变携带者的OS明显短于野生型患者。这项研究极有开创性意义，可能为将来亚洲黑色素瘤的治疗提供新的研究方向。

在黑色素瘤预后因素方面，Gorge Xu教授的研究显示有淋巴管浸润、肿瘤组织内淋巴管密度高和肿瘤组织周边淋巴管密度高的患者，肿瘤首次复发率相应增高。淋巴管浸润可作为诊断不确定的黑色素细胞病变的危险分层分子，并黑色素瘤内淋巴管增生的机制以及巨噬细胞在疾病进展中的作用作了进一步的探讨。

六、亚洲黑色素瘤的特点与未来协作

本次大会上来自中国、中国香港、中国台湾以及新加坡、韩国等地的专家就黑色素瘤诊治进行了数据及经验的交流，一致认为由于人种差异，亚洲人群黑色素瘤以肢端及粘膜为主，应不同于欧美人群的治疗模式。因此本着合作与提高的原则，成立了亚洲黑色素瘤协作组，共同促进亚洲黑色素瘤的研究与治疗。