英国伦敦皇家马斯登医院肿瘤内科James Larkin博士报道的一项研究显示，针对无法手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者，抗PD-1抗体Nivolumab在BRAF野生型和突变型患者中的有效性和安全性相似，而与既往是否接受BRAF抑制剂或Ipilimumab治疗无关。(JAMA Oncol.2015年5月21日在线版)

美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心血液肿瘤科Tara C.Gangadhar和Lynn M.Schuchter针对该研究评论到，不论BRAF突变与否，患者均可从PD-1抗体治疗以Nivolumab为代表中获益，不论既往治疗情况如何，有无BRAF V600组患者均有持续缓解的病例。目前的研究将进一步明确BRAF靶向治疗和PD-1抗体或CTLA-4抑制剂序贯应用的临床疗效。在进展期黑色素瘤患者中，一线治疗可以考虑PD-1抗体以及新型免疫治疗联合应用的临床试验或联合靶向药物的临床试验。

黑色素瘤免疫治疗的进步为不可切除和转移性患者带来前所未有的疗效和生存率的改善。近期，PD-1抗体Nivolumab和Pembrolizumab的获批表明免疫调节治疗对于进展期肿瘤患者有巨大的应用前景。

Nivolumab在进展期黑色素瘤的治疗中显示出了较好的疗效，但Nivolumab在BRAF野生型无突变和突变型转移性黑色素瘤患者中的有效性和安全性尚缺乏比较。考虑到一些新药物的应用，判断哪些人群更可能从某种药物治疗中获益对制定临床决策非常重要。Larkin医生等检测了Nivolumab在有或无BRAF V600突变患者中的活性，回顾性分析了4项临床试验中334例BRAF野生型黑色素瘤患者和106例BRAF V600突变患者的资料。

该研究结果提示，Nivolumab在进展期黑色素瘤患者中的不良事件、客观缓解率、起效时间以及缓解持续时间不受是否存BRAF突变的影响。在可进行疗效评估的患者中，217例野生型患者客观缓解率为34.6%(95%CI 28.3%～41.3%)，74例突变型患者为29.7%(95%CI 19.7%～41.5%)。客观缓解率与既往BRAF抑制剂和Ipilimumab应用情况、PD-L1表达情况无关。野生型患者中位客观疗效持续时间为14.8个月(95%CI 11.1～24.0个月)，突变型患者为11.2个月(95%CI 7.3～22.9个月)。两组的中位客观缓解时间均为2.2个月。治疗相关不良反应的总发生率在野生型患者中为68.3%，突变型中为58.5%。这些数据提示，在该研究人群中，不论BRAF突变状态如何，Nivolumab的效果和安全性类似。

该回顾性分析包含了440例在4项临床试验接受Nivolumab单药治疗的患者。在纳入分析的患者中，约75%的患者没有BRAF V600突变，而在全体的进展期黑色素瘤患者中，BRAF V600的突变率约为50%。该研究中纳入的BRAF突变患者较少，可能原因为：(1)这部分患者还可以选择参加BRAF相关的其他临床试验或治疗选择;(2)大部分研究中BRAF突变的患者既往接受过BRAF抑制剂的治疗，因此，该研究入组的BRAF突变患者仅限于既往接受过BRAF相关治疗后一般情况较好和器官功能合格的患者。所以，上述条件条件也可能导致入组的BRAF突变患者较少。也就是说，既往接受过BRAF抑制剂治疗的患者可能由于疾病进展导致临床情况不佳，因此无法被纳入到本次分析中。除BRAF突变黑色素瘤患者较少以外，在均衡了BRAF突变组和未突变组患者的人口统计学资料后，入组患者的特征具有代表性。两组中大部分患者均接受过Ipilimumab治疗或为M1c期患者。

结果显示，BRAF突变组或未突变组患者接受Nivolumab治疗不良事件的发生率类似。BRAF未突变组和突变组分别有6.0%和11.3%的患者由于任何级别的治疗相关不良事件而停用了Nivolumab。总体而言，Nivolumab在所有患者中的耐受性良好，目前研究中观察到的3/4级治疗相关不良事件发生率较低，分别为11.7%和2.8%，两组中发生率大于5%的不良反应包括乏力、瘙痒、皮疹和腹泻等。

客观缓解率在BRAF突变组和未突变组中类似，两组均有完全缓解的病例。并且，本研究中尽管患者数量较少，但是针对存在BRAF突变的患者而言，既往接受过BRAF抑制剂治疗未接受BRAF抑制剂治疗患者的客观缓解率相近，分别为29.7%(11/37)和29.4%(5/17)。

值得注意的是，在被纳入分析的4项研究中，有一项研究为Nivolumab对比化疗的Ⅲ期随机研究(CheckMate 037)，为本次分析提供了大约60%的患者，要求全部BRAF突变患者接受BRAF抑制剂治疗。CheckMate 037研究探索性分析了不同BRAF突变状态的缓解率，其中BRAF未突变患者接受Nivolumab治疗的客观缓解率为34%，而突变患者接受Nivolumab治疗的缓解率为23.1%。鉴于CheckMate 037研究中所有BRAF突变患者既往都接受过BRAF抑制剂治疗，既往BRAF抑制剂治疗很可能对Nivolumab的客观缓解率会有轻微的影响，不过，Larkin等在分析全部数据时并未发现这种差异。另外，虽然目前有研究提示BRAF相关治疗和PD-1抗体(目前研究领域，未获批临床应用)有协同作用，PD-1抗体活性与既往BRAF抑制剂治疗的药物作用相关，但目前的数据不支持PD-1抗体对临床缓解率的改善存在明显的差异。然而，像之前所述，既往BRAF抑制剂治疗的相关因素，例如初始治疗后基线肿瘤体积增大，可能对PD-1抗体的缓解率有影响。

总之，基于多项异质性研究的数据，本回顾性研究结果确实提示PD-1抗体对BRAF突变或未突变患者的缓解率相似。该结果也与既往研究结果相一致，例如：BRAF突变状态不影响Ipilimumab免疫治疗患者的客观缓解率， PD-1抗体抑制剂Pembrolizumab在BRAF突变或未突变患者中的缓解率也类似。需要在同一人群中进行前瞻性随机临床研究，以证实BRAF是否突变以及BRAF突变患者既往是否接受BRAF抑制剂治疗对患者缓解率的真正影响。本研究结果适用于与本研究临床试验条件相似的患者，即一般情况较好、器官功能正常的患者，不论BRAF突变状态如何均可考虑PD-1抗体治疗。然而，临床医师应该注意此类药物在不满足试验条件人群中的应用，例如一般情况较差的患者，因为Nivolumab的缓解率可能在BRAF突变或未突变的患者中有所不同。BRAF相关治疗对BRAF突变患者的有效率可能更高、临床获益可能更大，应该在所有BRAF突变患者中均考虑使用。

(编译 周莉 白雪 审校 斯璐)