2015年ASCO年会与往年一样如期在芝加哥举行。本届的主题是“启示与创新”，意指将数据转化为学识，利用日益增加的知识及各项研究成果造福患者。如大会主席Peter教授所说：“这是临床肿瘤学及转化肿瘤学领域首屈一指的学术会议”。本次会议中，肺癌方面新进展层出不穷，感受最深的内容如下：

一、免疫治疗如火如荼

Pembrolizumab与Nivolumab是目前少数被美国FDA批准用于对其他标准治疗不应答的晚期黑色素瘤患者的免疫疗法药物，且Nivolumab在今年3月4日又被批准用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性肺鳞癌。因此，其在此次ASCO盛会上也是备受瞩目。

1.非小细胞肺癌方面

CheckMate 017研究 该研究为一项随机开放标签的全球Ⅲ期试验。该研究共纳入272例治疗既往接受过治疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)癌患者，这些患者被随机分配接受Nivolumab 3 mg/kg(Q2W，135例)或多西他赛75 mg/kg(Q3W，137例)直至疾病进展，出现毒性或其他原因予以停药。

结果显示，不依赖于PD-L1的表达水平，与多西他赛相比，Nivolumab治疗的总生存期更优(HR=0.59，P=0.00025)，并且在改善PFS方面也更好(HR=0.62，P=0.0004)。Nivolumab和多西他赛的客观有效率(ORR)分别为20%和9%。Nivolumab可降低总生存的风险。安全性方面，Nivolumab的3/4级不良反应发生率也更低(7% vs 55%)，并且无治疗相关死亡事件(0例 vs 3例)。因此，Nivolumab可为鳞状NSCLC患者带来更高的生存获益。

CheckMate 057研究 该研究招募了582例使用铂类双药治疗失败的晚期非鳞状NSCLC患者。试验总体结果显示，与多西他赛相比，接受Nivolumab治疗患者的中位总生存期延长了3个月，分别为12.2个月和9.4个月。

值得一提的是，程序性死亡配体-1(PD-L1)表达水平较高的一个亚组获得了更高的生存获益，其中位总生存期达17.2～19.4个月。对于这类患者人群而言，这是一项前所未有的突破，因为接受二线多西他赛治疗的患者的中位总生存期通常仅有8～10.4个月。

因此，对于非鳞状NSCLC患者Nivolumab也展现了显著的总生存率获益，使其有望成为非鳞状NSCLC的标准二线治疗方案。

KEYNOTE-021研究队列D 该Ⅰ期研究中，之前接受过≤2种治疗方案且复发的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者接受Pembro联合IPI治疗(每3周一次，共4个周期)。基于新出现的Nivolumab联合IPI数据，对剂量进行如下调整：Pembro从10 mg/kg降至2 mg/kg;IPI从3 mg/kg降至1 mg/kg。主要研究终点为安全性和给药最初3周的剂量限制毒性的发生率。研究者每6周评价一次应答率。

结果显示，至2014年12月，共纳入17例患者。3例接受Pembro 10 mg/kg+IPI 3mg/kg治疗。3例接受Pembro 10 mg/kg+IPI 1 mg/kg治疗，11列接受Pembro 2 mg/kg+IPI 1 mg/kg治疗。至分析时，有15例患者未报告有剂量限制毒性或剂量调整，有10例患者经历药物相关不良反应，无患者中断治疗或死亡。出现的3级药物相关不良反应均为皮疹。2级药物相关不良反应包括腹泻和呕吐(每种各2例)，寒战，咳嗽，食欲下降，体重下降，脱水，抑郁，疲劳，肌肉疼痛，瘙痒，发声困难和发热(每种各1例)。所有治疗组接受治疗时间≥6周的全部11例患者在分析时均观察到有应答，包括1例完全缓解(9%)，5例部分缓解(45%);全部患者的疾病均得到控制。12例患者继续治疗(治疗时间6～26周)，3例患者因疾病进展中断治疗。

所以，Pembro+IPI对于复发性NSCLC患者，具有可接受的毒性作用和强大的抗肿瘤活性。使用较低剂量的Pembro和IPI不会降低效果。

2.小细胞肺癌方面

KEYNOTE-028研究 KEYNOTE-028研究纳入多次治疗的PD-L1阳性的广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者，发现PD-1抗体Pembrolizumab(MK-3475)显示出明确的抗肿瘤活性。Dana-Farber癌症研究所的Patrick A. Ott博士汇报了安全性和疗效的初步结果。

Pembrolizumab在SCLC中的安全性和疗效与既往在其他肿瘤中的表现类似。总缓解率(ORR)为35%(95%CI 15%～59%)，且缓解具有持续性，疾病缓解的7例患者中有6例在数据分析截止时仍持续。至缓解的平均时间是8.6周;缓解平均持续时间为29.1周。有5例肿瘤体积缩小50%或更多。

影响2例或更多患者的治疗相关不良事件发生在14例患者身上，2例患者有3～5级的不良事件，包括1例结肠炎导致患者死亡。另外，还有1例因发生2级自身免疫性甲状腺炎导致治疗中断。

CheckMate 032研究 Scott J. Antonia博士汇报了Ⅰ/Ⅱ期CheckMate 032研究结果，比较Nivolumab联合或不联合伊匹单抗治疗复发性SCLC患者的疗效。结果显示，无论是Nivolumab单药还是两药联合，都对既往接受过治疗的SCLC患者产生活性和持续缓解。

CheckMate 032研究包括128例在一线或多线治疗(包括一线铂类为基础的方案)后疾病发生进展的患者，被分为四组。组1(40例)：每两周接受一次Nivolumab(3 mg/kg，iv);另外三组每三周接受一次联合治疗，4个周期，剂量不同：组2(3例)：Nivolumab(1 mg/kg，iv)+伊匹单抗(1 mg/kg，iv);组3(47例)：Nivolumab(1 mg/kg，iv)+伊匹单抗(3 mg/kg，iv);组4：Nivolumab(3 mg/kg，iv)+伊匹单抗(1 mg/kg，iv)。目前组4的数据还未获得。

Nivolumab单药治疗组有15%的患者有3～4级不良反应事件;大剂量伊匹单抗的联合组有34%患者存在3～4级不良反应事件。极少数患者因为治疗相关不良事件而中断治疗。大剂量伊匹单抗的联合组有1例患者因为治疗相关原因(重症肌无力)而死亡。

Nivolumab单药和联合组的ORR分别为18%和17%，疾病控制率分别为38%和54%，中位总生存期分别为4.4个月和8.2个月。

因此，免疫疗法在复发性小细胞肺癌的治疗方面展现了令人惊叹的缓解率，而传统疗法对于铂类难治性肺癌的缓解率尚不足10%。

二、首个对晚期肺鳞癌直接比较TKI的前瞻性研究

5月31日上午，在NSCLC口头报告专场，研究者公布了LUX-Lung 8研究的结果。该研究直接比较阿法替尼和厄洛替尼两种EGFR靶向药物在一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌(SCC)患者中的疗效和安全性，这是首个在晚期肺鳞癌患者中直接比较TKI的前瞻性研究。

主要研究者Jean-Charles Soria汇报了该随机Ⅲ期头对头试验结果，总生存期是关键性的次要研究终点，继2014年发表了主要终点无进展生存期的积极结果后，对本终点也进行了分析。结果显示，阿法替尼治疗可使死亡风险明显降低(19%)，并使患者的中位生存期延长达7.9个月，超过厄洛替尼(6.8个月);接受阿法替尼治疗一年后仍存活的患者数量要明显多于接受厄洛替尼治疗的患者(36.4% vs 28.2%)。

无进展生存期的更新分析确认，与厄洛替尼治疗组患者相比，阿法替尼治疗组患者的疾病进展率显著降低(19%)。接受阿法替尼治疗组患者的疾病进展延缓，同时癌症相关性症状的控制亦得到改善：与厄洛替尼治疗组患者相比，阿法替尼治疗组报告以下症状得到改善的患者比例更高，这些症状有：咳嗽(43.4% vs 35.2%)、呼吸短促(51.3% vs 44.1%)和总体健康/生活质量(35.7% vs 28.3%)。

阿法替尼和厄洛替尼治疗组的严重不良事件发生率相似(57.1% vs 57.5%)。研究发现，与厄洛替尼组相比，阿法替尼组报告严重腹泻和口腔炎(口腔溃疡)的发生率更高(3级腹泻：9.9% vs 2.3%;4级腹泻：0.5% vs 0.3%;3级口腔炎：4.1% vs 0%)，而厄洛替尼组报告的严重皮疹/痤疮的发生率则要高于阿法替尼组(3级皮疹/痤疮：10.4% vs 5.9%)。

尽管从统计学上看这一差异有意义，但是现实中这一研究结果对鳞癌患者到底有多大帮助由临床医生们自己定夺。

三、AZD9291一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者

AZD9291是一种口服的EGFR TKI抑制剂，可对抗EGFR敏感突变和T790M耐药突变。已有研究证明，其在经过EGFR-TKI治疗的、EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC患者中有抗癌活性。

该项Ⅰ期研究(AURA，NCT01802632)入组未经治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者，给予AZD9291治疗，剂量为80 mg/d或者160 mg/d(顺序队列)。在治疗地点对患者的EGFR突变状态进行检测，和(或)通过中央检测进行确认。该队列研究的目的是调查AZD9291一线治疗EGFR突变患者的安全性、耐受性和抗癌活性。

该研究一共纳入60例患者(80 mg和160 mg剂量队列各有30例)。患者基线特征为：平均年龄为63.5岁;亚洲人占72%，白人占23%;突变检测结果发现外显子19 del占37%，L858R占40%，其他EGFR敏感突变占3%，T790M占8%。在2014年12月2日数据截止时，60例患者中有52例一直参与研究，80 mg和160 mg队列的治疗暴露期平均为260天和171天。

总的客观缓解率为70%(95%CI 57～81)，其中80 mg剂量组为60%，160 mg组剂量为80%。中位无进展生存期尚未达到。总的疾病控制率为97%(95%CI 89～100)，其中80 mg剂量组为93%，160 mg剂量组为100%。总体而言，3个月和6个月的无进展生存率分别为93%和87%(7/60事件，达到12%)。33%的患者出现≥3级的不良反应事件。两个剂量组总的3级皮疹和腹泻的发生情况分别为1例和2例。

由上可见，AZD9291有可控的耐受性表现，一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者呈现出良好的抗癌活性。那么，将来一线TKI会是谁的天下?我们拭目以待。

四、化疗方面的新进展

WJOG5208L研究是一项对比奈达铂+多西他赛和顺铂+多西他赛治疗晚期或复发性肺鳞状细胞癌(SqLC)的Ⅲ期随机对照研究。

奈达铂是一种二代铂类化合物，比顺铂有更低的恶心/呕吐发生率和肾脏毒性。既往Ⅱ期研究显示，奈达铂+多西他赛治疗SqLC患者有效，且毒性可接受。

该研究纳入ⅢB/Ⅳ期或术后复发的肺鳞癌患者，将其随机分配到奈达铂+多西他赛组(奈达铂 100 mg/m2;多西他赛 60 mg/m2，iv，q3w，达6个周期)或者顺铂+多西他赛组(顺铂 80 mg/m2;多西他赛60 mg/m2，iv，q3w，达6个周期)。

共355例患者被纳入研究，结果显示奈达铂+多西他赛组患者较顺铂+多西他赛组患者有明显延长的总生存期(P=0.037)，中位总生存期分别为13.6个月和11.4个月(HR=0.81，90%CI 0.67～0.98)，中位无进展生存期分别为4.9个月和4.5个月(HR=0.83，90%CI 0.69～1.00;P=0.050)，RR分别为54.5%和52.9%(P=0.829)。

顺铂+多西他赛组更常见的3级及以上不良反应事件如下：恶心(4.0% vs 14.3%)，乏力(3.4% vs 10.9%)，低钠血症(13.6% vs 30.3%)和低钾血症(2.3% vs 8.6%)。奈达铂+多西他赛组更常见3级及以上的不良反应事件为中性粒细胞减少(82.5% vs 70.3%)和血小板减少(9.0% vs 0%)。两组间3级及以上的发热性中性粒细胞减少的发生率并无差异(13.6% vs 15.4%)。奈达铂+多西他赛组和顺铂+多西他赛组分别有4例和3例治疗相关的死亡事件。

因此，奈达铂+多西他赛方案相比顺铂+多西他赛方案有明显更长的总生存期，两种方案的毒性表现不同。对于晚期或复发性SqLC患者，奈达铂+多西他赛方案将被考虑作为一种新的标准治疗方案。

五、针对其他少见基因突变的治疗

1.Cabozantinib治疗晚期RET重排肺癌患者的Ⅱ期研究

在1%～2%的NSCLC中可发现RET重排，并且为体内和体外的生长驱动因素。Cabozantinib为对RET具有活性的多重酪氨酸激酶抑制剂。该研究为单机构、开放标签、Ⅱ期试验。研究纳入20例伴有RET重排的Ⅳ期肺癌、KPS>70%并且疾病可测定(RECIST v1.1)的患者(中位年龄为56岁，60%为女性)。以每日60 mg对其应用Cabozantinib直至进展或毒性反应不可接受。

结果显示，所有患者均伴有腺癌，既往中位化疗数为1(0～5)。无完全应答出现。12周时，任何部分缓解率为33%(5/15)。ORR为28%(5/18)，伴有5例确认PR。疾病稳定率为72%(13/18)，其中包括2例未确认PR。中位无进展生存期为7个月。中位总生存期未达到。不良反应大部分为1或2级，并且包括疲乏、腹泻、手掌-足底红肿疼痛、转氨酶升高和血小板减少。在60%(12/20)的患者中需要至少1次降低剂量的治疗。目前8例患者仍接受治疗。

可以看出，Cabozantinib对于晚期RET阳性患者具有活性，耐受性比较好，但是生存时间有待观察。

2.BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的Ⅱ期研究的中期结果

在78例BRAF V600E突变NSCLC患者中， BRAF抑制剂(BRAFi)达拉非尼单药诱导了32%的总体应答率(ORR)。与BRAFi单一治疗BRAF V600突变转移性黑色素瘤相比，达拉非尼和曲美替尼联合(DT)可显著改善疗效。该项Ⅱ期研究报告了DT治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC患者的中期安全性(33例)和有效性(24例)数据。达拉非尼口服剂量为150 mg bid，曲美替尼为2 mg qd。

结果显示，33例患者的中位年龄为66岁，女性占64%、白人占82%、既往吸烟者占73%，合并伴有腺癌者占88%。其中27例(82%)患者仍接受治疗，6例已停药(4例因疾病进展，2例因不良反应事件)。24例患者可行有效性评估(经证实有应答)。ORR为63%(15例，部分缓解)，并且应答在首次筛查中观察得出(6周);>12周疾病控制率为88%。最常见(>20%)不良反应事件为发热、腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、虚弱、周围水肿和皮疹，大部分为1级或2级。3级不良反应事件在39%的患者中出现;最常见为低钠血症(6%)、中性粒细胞减少(6%)和脱水(6%)。1例(3%)患者出现4级低钠血症，1例(3%)患者发生致命性严重胸腔积液。9例(27%)患者因不良反应事件导致剂量降低。2例(6%)患者出现皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤。该研究符合进行至第二阶段的标准。虽然联合治疗的疗效肯定，但不良反应不容忽视。

六、小结

综上所述，今年ASCO年会依然是靶向治疗的舞台，另外，免疫治疗犹如一阵强风暴也开始席卷各大肿瘤领域。今后的发展必然是各种相关驱动基因及其耐药机制的研究也将愈加深入、细致;血液等标本检测驱动基因也是未来的发展方向;免疫治疗的相关分子靶标研究也会逐渐呈现。让我们期待肺癌的治疗越来越走向“精准”。

上海市胸科医院 储天晴