在2015国际癌症免疫治疗大会，一项瑞典的研究数据显示，修饰T细胞联合常规化疗治疗复发难治性B细胞恶性肿瘤有效。在首批可评估疗效的11例患者中，常规化疗中添加靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞治疗后，6例获得完全缓解，但其中有2例随后复发。(摘要号A041.)

6例有缓解的患者中，5例患者在T细胞输注前90天接受化疗，而且在CAR-T细胞输注前也接受预处理化疗，以降低肿瘤细胞负荷。其余5例患者仅接受早期化疗。

瑞典乌普萨拉大学的Angelica Loskog称：“令我们吃惊的是，在其他研究者公布的数据中，淋巴瘤患者仅接受低剂量的预处理也能达到完全缓解”。在CAR-T细胞输注前几周，肿瘤化疗剂量的降低与化疗预处理的效果似乎是相同的。

研究表明，CAR-T细胞在各种B细胞恶性肿瘤患者中都有活性。目前，大量的研究都集中在白血病患者中，包括在美国进行的一项B细胞淋巴瘤试验，此试验已证明由于此类患者体内抑制CAR-T细胞活性的免疫抑制细胞的数量增加，所以实施CAR-T细胞治疗更难。此外，血管异常和纤维组织累积可以阻碍肿瘤治疗性T细胞的渗透。

研究细节

每个实验室都有自行修饰改良的T细胞，Loskog和他的同事们研制了第3代CAR-T细胞，其中包括针对CD28和4-1BB的信号转导结构域，它们可作为共激活分子来发挥作用。在临床前的模型中，经抗原激活后，第3代CAR T细胞可表现出更强的活性和增殖能力。此外，他们在CAR-T细胞治疗前为患者施加了旨在降低肿瘤负荷的化疗，以应对患者体内免疫抑制细胞数量过高的情况。

Loskog报道了一项正在进行的Ⅰ/Ⅱa期针对复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤患者的临床试验结果。他们治疗了12例患者，CAR-T细胞的剂量从2×107个/m2增加到2×108个/m2。其中1例患者(混合型滤泡/伯基特淋巴瘤)经评价有应答。其余的11例患者包括3例弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，1例滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL，2例慢性淋巴细胞白血病，2例套细胞淋巴瘤，3例急性淋巴细胞白血病。

所有淋巴瘤患者在CAR-T细胞输注前3~90天都接受低剂量的标准化疗。自第6例患者开始，患者均于T细胞输注前1~2天接受预处理化疗(环磷酰胺/氟达拉滨)，以减少免疫抑制细胞的数量和活性。

治疗中的几个关键点

在治疗过程中有几例患者发生了细胞因子释放综合征，这是一种常见的CAR-T细胞治疗相关不良反应。一般情况下，该综合征是可控的，不影响治疗和对改良T细胞的应答。目前，研究者已经完成了患者的评价并正在进行新患者的入组，他们已经为下一个进行自体CAR-T细胞治疗的患者制备了细胞。

Loskog表示，虽然每个实验室都有各自的细胞生产技术，但是对于B细胞恶性肿瘤来说，此治疗策略具有广泛的适用性。运用不同的CAR和不同的技术分离细胞后，其在临床初步获得的完全缓解情况是相似的，4-1BB是一种CAR胞内区的共刺激因子，它可能使某些患者获得长期的完全缓解。但治疗前的化疗预处理对于减少调节性免疫细胞的数量似乎也至关重要。

为了控制患者免疫抑制细胞数量的影响，研究者已经开始探索患者治疗前后的免疫谱。初步研究结果表明，免疫抑制细胞数量随着时间的延长而增加，这可能会干扰CAR-T细胞的作用。Loskog指出，特别是对淋巴瘤患者而言，在CAR-T输注前消灭免疫抑制细胞至关重要。在CAR-T细胞输注后的一段时间内，支持治疗也必要的，可在发挥CAR-T作用的同时调节抑制性细胞的数量。

(编译 赵雪飞 审校 邱林)

哈尔滨血液病肿瘤研究所 邱林教授述评：

近年来，CAR-T细胞治疗B淋巴细胞性白血病已经取得突破性进展。美国的几个临床研究中心报道，在这群患者中取得高达60%～80%的临床反应率。目前，世界各国都在积极开展CAR-T疗法的临床试验，包括美国、英国、瑞典、中国、日本等。在美国临床试验注册官网上，截至目前正在招募CAR-T疗法的临床试验有50多项，涉及B细胞淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。虽然中国在CAR-T疗法领域起步较晚，但目前北京大学肿瘤医院和解放军总医院(301医院)都在开展相关临床试验。

虽然许多机构都在进行CAR-T疗法的研究，但目前并没有统一的标准，他们在CAR设计、培养技术、淋巴细胞去除方法以及所治疗的疾病等方面都有不同。如，美国国家癌症研究院(NCI)使用的是靶向CD19含CD28共刺激域的第二代CAR，且通过逆转录病毒进行基因转导，使用OKT3和IL2扩增，治疗疾病是非霍奇金淋巴瘤。而宾夕法尼亚大学研究人员使用的是加入4-1BB共刺激分子的第二代CAR，使用抗-CD3/CD28扩增，通过慢病毒载体转导，治疗疾病是ALL和CLL。本文作者研发的第三代CAR在治疗难治复发的淋巴瘤中显示出明显的疗效，结果非常振奋人心。

目前CAR-T的免疫治疗还面临一些挑战，如细胞因子释放综合征，免疫抑制细胞的处理，还有治疗费用等。相信这些问题都会在下一代CAR-T的研发中逐步得到解决。