美国M.D.安德森癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤科的Jatin J. Shah等报告的一项Ⅰ期研究显示，NEDD8-活化酶(NAE)抑制剂Pevonedistat(TAK-924/MLN4924) 对强化预处理的复发/难治淋巴瘤患者有潜在的疗效，且安全性可接受。(Clin Cancer Res. 2015年11月11日在线版)

研究方法

该项Ⅰ期试验的剂量递增研究于2008~2012年在美国8个临床药理基地进行。首要目标是观察Pevonedistat的最大耐受剂量及安全性、药物在血液中的药动学及药效学指标、皮肤活检和骨髓象(仅限骨髓浸润的患者)所示的药效学作用。次要目标包括评价疾病反应及药代-药效之间的关系。

共44例复发或难治疾病患者入组，17例为多发性骨髓瘤患者，27例为B细胞或T细胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或原发性巨球蛋白血症患者。所有患者均接受过≥2个疗程的治疗。剂量递增组患者在第1、2、8和9天(A方案)或第1、4、8和11天(B方案)接受了静脉注射给药，21天为一个周期。

研究结果

最大耐受剂量为110 mg/m2(A方案)及196 mg/m2(B方案)。剂量限制性毒性包括发热性中性粒细胞减少、转氨酶升高、肌肉痉挛(A方案)及血小板减少(B方案)。常见的不良反应包括疲倦及恶心。≥3级的不良反应事件为贫血(19%，A方案)、中性粒细胞减少和急性肺炎(12%，B方案)。临床意义显著的骨髓抑制并不常见，无治疗相关死亡。

3例淋巴瘤患者获得部分缓解;30例患者中，17例淋巴瘤及13例多发性骨髓瘤患者达到疾病稳定。

Pevonedistat的药动学表现为一个双相消除模型，药物浓度随给药剂量的增加而按比例。多次给药后基本未见药物的累积，因其半衰期较短(约为8.5小时)，消除速率快。抑制NAE的药效证据包括增加皮肤CDT-1水平和NRF-2(NAE依赖的泛素连接酶的亚基)水平，增加全血NRF-2调节基因的转录水平。骨髓象中检测到Pevonedistat–NEDD8复合物，表明Pevonedistat的靶点位于骨髓小室。

研究者说

Shah表示：“除了报道中显示的Pevonedistat对多发性骨髓瘤和淋巴瘤患者的安全性，一些初步的证据表明Pevonedistat对此类患者具有潜在疗效。本研究最重要的发现是，Pevonedistat抑制了其在患者肿瘤细胞中的靶点，对强化预处理的复发/难治淋巴瘤患者的疗效不错，表明我们的研究方向是正确的。尽管Pevonedistat单药物的效果不错，但我们希望其联合标准化疗方案的效果更显著药效学数据表明低剂量Pevonedistat抑制了其靶点。这是很重要的，因为这可能意味着在将来的试验中不必增加剂量即可增加抗癌活性。这可能增加了Pevonedistat的风险/收益比。”不过，本研究为Ⅰ期临床试验，入组的患者数较少，且均为强化预处理患者，这可能限制了Pevonedistat的作用。

(编译 李蔚 审校 邱林)