美国希望城综合癌症中心Sumanta K. Pal撰文表示，Galsky等(2016, doi:10.1200 / JCO.2015.64.1076)开展的一项基于人口数据的前瞻性研究，应用国家癌症数据库(NCDB)调查膀胱切除术后辅助化疗对膀胱癌的益处，结果填补了膀胱癌辅助化疗的空白。(J Clin Oncol. 2016年1月19日在线版; doi: 10.1200/JCO.2015.65.4368)

人们为了优化膀胱癌围手术期化疗的范式已投入巨大努力。在新辅助方案中，两项Ⅲ期临床研究建议，在膀胱切除术前，应用以顺铂为基础的联合化疗方案可获得总生存(OS)获益。来自多项前瞻性研究的Mate分析结果对上述结论加以证实，表明使用这种方法可将患者5年OS的绝对获益提高5%~10%。因此，美国国家综合癌症网络指南和欧洲泌尿学协会指南明确推荐，对无顺铂禁忌证的患者，可应用以顺铂为基础的新辅助化疗方案。

辅助治疗的验证似虎头蛇尾

辅助治疗方案的制定不能采取一种教条式的态度。1991年，Skinner等报道的一项研究随机分配了102例pT3~4期或淋巴结阳性的受试者，所有受试者在接受根治性膀胱切除术后接受以顺铂为基础的化疗或等待观察。结果显示，辅助性化疗大幅度提高患者的OS(4.3年 vs 2.4年，P=0.0062)。该观点在辅助治疗初始阶段是令人鼓舞的。增加后续试验的规模和重要性是符合逻辑的做法，因为这样可以支持这些初步结果。不幸的是，自初次报告至今已25年，尚无单一试验明确证实上述方案是标准的辅助治疗方案。最近有许多研究报告完成了卓有成效的设计，但未能付诸实践。

也许最值得注意的是，在一项Ⅲ期研究中，欧洲癌症研究和治疗组织计划纳入1344例受试者。最终，符合标准的只有284例;结果显示虽然以顺铂为基础的辅助化疗可使OS提高22%，但仍无统计学意义。总体来说，其他两项同时进行的试验已经面临类似的命运，这些研究计划纳入2334例患者，但仅完成了620例。

基于人群的观察性研究可能破局

这些试验的失败存在多种原因。在泌尿外科临床实践中，缺乏多学科协作可能会限制转诊患者的辅助治疗选择。此外，肿瘤学家和泌尿科专家对患者治疗可能会倾向于自己的直觉;例如，他们可能会选择对淋巴结阳性疾病患者提供辅助治疗，而不是随机分配治疗方案。不管是出于什么原因，更多的辅助化疗研究不太可能克服迄今所面临的障碍。在没有额外前瞻性试验的前提下，临床医生可能更想依赖meta分析的数据支持。最近，Leow等自9项随机研究中入组945例患者数据进行了一项meta分析。该项研究确定，辅助化疗可将OS获益提高23%，将无病生存期获益提高34%，对那些淋巴结阳性的患者尤为有效。

纯粹主义者很快会证实，meta分析与前瞻性研究累积的结果有多么令人沮丧。回顾性数据收集为摆脱这种观点提供了一种可能。Svatek等对来自11个机构的3947例患者进行评估，其中有923例(23.6%)接受辅助化疗。在高风险组患者中，辅助化疗提高OS更加明显(HR=0.75，95%CI 0.62~0.90;P=0.002)。使用该结果需考虑如下问题：数据潜在的选择性偏倚和患者的转诊偏倚。Booth和Tannock充分地论证，就随机对照试验而言，以及为了规避回顾性研究中存在的机构经验偏倚，基于人群的观察性研究可能更有助于解决问题。

NCDB数据的最新评价结果

为了评价NCDB的数据，Galsky等开展的研究已为辅助治疗的数据补充工作做好了准备。他们表示，NCDB数据收集包括大约70%的新发癌症病例。他们针对根治性膀胱切除术后pT3~4期或淋巴结阳性的患者进行分析，且这些患者均未接受任何新辅助化疗。从2003年至2006年，在5653例患者中发现有1293例(23%)患者接受了辅助化疗。他们的研究不同于类似的成果，主要是应用倾向分数来对混杂因素进行分析。简单地说，倾向评分方法可能会影响辅助治疗的应用。Galsky确定了多种因素与治疗选择相关，包括保险情况、收入水平和Charlson合并症评分。肿瘤特性，例如淋巴结阳性位置、阳性切缘距离等，也具有相关性。使用几种不同方法进行倾向评分，并通过分层、加权和匹配对模型进行校正，最终确定辅助化疗可改善患者的OS。

虽然Galsky等把倾向评分作为已知变量，但还需要通过敏感性分析来解释未知变量。例如，在疾病进展期体力状态(PS)是一个行之有效的预后因素，且不能通过NCDB得知。Galsky等确定了危险比为1.3~2.0的一系列PS。假设影响较小的PS(例如，HR=1.3)，甚至极端的情况并不会影响研究结果。更具体地说，如果辅助治疗组患者没有较差的PS，观察组所有患者的PS均不佳，那么将导致辅助治疗组患者有生存获益。只有在与效果更显著的PS(例如，HR=2.0)和治疗组之间严重失衡的情况下辅助治疗的疗效才会消失。

辅助化疗和新辅助化疗的发展趋势

的确，有效的前瞻性证据是不能被代替的。然而，由于先前随机前瞻性研究存在的局限性(如不完整的注册，方法学问题)，目前的试验数据不足以指导辅助治疗的应用。Galsky等提供令人信服的证据来支持临床实践，尽管某些内容是具有明确警告性质的。首先，人们关于辅助治疗方案的本质知之甚少;NCDB允许个人决定联合化疗与单药治疗与否，除此之外几乎没有提供相关细节。目前尚不清楚患者是否需要接受顺铂为基础化疗方案，在围手术期治疗一直持教条主义，或是否有剂量或剂量强度大小的差异。其次，没有复发信号或潜在解救化疗的观察组患者。再次，虽然作者竭尽全力控制删失数据和因个体差异失衡所致的辅助治疗，但并不能完全排除可能驱动研究成果的所有因素。

今天，肌肉浸润性膀胱肿瘤患者围手术期治疗的模式仍是如下：以顺铂为基础化疗的优势人群应接受新辅助化疗;术后未接受新辅助化疗的高危患者(例如，淋巴结阳性，pT3~4期疾病)需按医嘱执行以顺铂为基础的辅助。Galsky等的研究数据可能对推荐使用辅助治疗更有力。虽然基于顺铂的化疗仍然是围手术期唯一的标准治疗，但值得注意的是，替代品的探索仍在进行中。在这个个体化的医学时代，针对膀胱癌分子亚型的研究正在继续。用来比较辅助治疗与DN24-02(针对人类表皮生长因子受体2/neu的自体树突状细胞疫苗)标准治疗疗效的随机Ⅱ期研究正在进行;值得注意的是，Galsky等研究中人类表皮生长因子受体2表达患者人数有限。此外，多种数据收集结果支持程序性死亡受体1和程序性死亡配体1抑制剂在进展期疾病中的使用，辅助研究已经出现。Ⅲ期临床研究将比较程序性的死亡配体1抑制剂Atezolizumab的作用。这些药剂更温和的不良反应与人们研究免疫治疗的浓厚热情相结合，可能会更有助于确保这些辅助细胞治疗研究不会面临同样不可信的命运。

(编译 李静玉 郭放 审校 谢晓冬)