第10届欧洲乳腺癌大会（EBCC-10）上报道的最新研究显示，绝经前乳腺癌患者接受剂量密集辅助化疗可显著提高总生存。（摘要号 5）

与标准的间隔3周化疗方案相比，间隔2周的剂量密集辅助化疗将患者的10年总生存率提高了29%，且这一方案并没有增加治疗诱导的闭经风险。

该研究第一作者、意大利国家癌症研究所的Matteo Lambertini表示，对于需行辅助化疗的绝经前乳腺癌患者，目前治疗指南尚没有证据推荐某一具体的化疗方案。他表示，这项研究显示了剂量密集的化疗方案可显著提高患者的生存获益，因此，这一方案有望成为高危绝经前乳腺癌患者的标准治疗。

Lambertini指出，在美国，剂量密集化疗是优选的辅助治疗方案，且应用日益普遍。然而，在欧洲由于没有明确的推荐，剂量密集方案的应用并不普遍。

除了生存优势，剂量密集方案对于绝经前患者也更为便捷，患者在疾病确诊时通常都还处于工作状态。

与标准间隔的化疗相比，剂量密集方案的应用可减少辅助化疗的总时长，缩短不良反应（包括脱发）恢复的时间，进而带来可能的复工优势。

这项研究显示，剂量密集化疗在激素受体阳性及激素受体阴性的患者中均有效，10年总生存率分别提高了22%和35%。Lambertini指出，既往研究（不仅限于绝经前患者）显示，剂量密集化疗的获益似乎仅限于激素受体阴性的乳腺癌患者。而在本研究中，虽然受体阴性的患者获益更多，但受体阳性的患者仍有获益。

Lambertini表示，这可能是由于绝经前患者对化疗更为敏感。年轻是乳腺癌复发及死亡风险更高的独立因素，绝经前患者倾向于罹患浸润性更强的乳腺癌亚型，这些患者对常规治疗的反应较弱。因此，所有复发高危的绝经前患者，无论激素受体状态如何，都可能从剂量密集化疗方案中获益。

联合分析结果显示了优势

Lambertini等对两项大型随机Ⅲ期临床试验进行了meta分析，这两项试验比较每2周行辅助化疗的剂量密集方案与每3周行辅助化疗的标准间隔方案的差异。

在MIG1研究中（J Natl Cancer Inst. 2005, 97: 1724-1733.），研究者将淋巴结阳性或高危的淋巴结阴性乳腺癌患者随机分为两组，均接受FEC（氟尿嘧啶600 mg/m2，表柔比星60 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2）方案，共6个周期。一组患者的化疗间隔为每两周一次，即剂量密集组；另一组每3周一次，即标准间隔组。

在GIM2研究中（Lancet. 2015, 385: 1863-1872），淋巴结阳性的早期乳腺癌患者被随机分为两组，一组患者接受剂量密集化疗，一组患者接受标准间隔化疗，具体方案均为EC（表柔比星/环磷酰胺）/FEC4个周期序贯紫杉醇4个周期。两组间化疗周期数（EC/FEC 4个周期，紫杉醇4个周期）及剂量（氟尿嘧啶600 mg/m2，表柔比星90 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2，紫杉醇175 mg/m2）均相同。

在MIG1研究中，治疗诱导闭经的定义为化疗期间至少3个月或化疗结束后3个月内无月经；在GIM2研究中，治疗诱导闭经的定义为化疗结束后12个月无月经。

这项研究共纳入了1549例患者，其中528例来源于MIG1研究（1214例患者），1021例来源于GIM2研究（2091例患者）。

在MIG1研究中，接受剂量密集方案患者的10年总生存为84.9%，标准间隔方案组的为79.1%（HR=0.72，P=0.137）。GIM2研究的结果与之相似，两组的10年总生存分别为88.0%和77.3%（HR=0.71，P=0.079）。联合分析显示，与标准间隔化疗相比，剂量密集化疗显著改善了患者总生存（HR=0.71，P=0.021）。剂量密集化疗并不增加治疗诱导闭经的风险（OR=1.05，P=0.646）。在MIG1研究中，剂量密集组的160例（59.9%）患者及标准间隔组的159例（60.9%）患者发生了治疗诱导的闭经（OR=1.15，P=0.484）。在GIM2研究中，剂量密集组的229例（46.3%）患者及标准间隔组的235例（44.7%）患者发生了治疗诱导的闭经（OR=1.01，P=0.925）。

治疗诱导闭经的影响

Lambertini强调，治疗诱导的闭经对预后的影响尚不清楚。有研究显示闭经可提高患者生存，还有研究显示生存获益仅限于激素受体阳性的患者，但其他研究并没有发现治疗诱导的闭经会影响预后。

因此，化疗介导的患者获益的原因仍有争议。化疗可能通过直接的细胞毒作用杀伤肿瘤，也可能诱导闭经。

Lambertini表示，在这项研究中，治疗诱导的闭经不影响两组间的总生存。但是，即便统计学无差异，对于发生治疗诱导闭经的激素受体阳性患者，其总生存仍有上升趋势，且这仅限于MIG1研究。

根据现在的指南，与GIM2研究相比，MIG1研究中的患者接受了次优治疗方案（例如：6个周期低剂量蒽环类为基础的化疗，不包含紫杉类，内分泌治疗单用他莫昔芬）。在这种情况下，化疗潜在的内分泌作用可能更明显。

Lambertini表示，近期的数据已经阐明了绝经后乳腺癌内分泌治疗的最佳策略，以改善疾病结局。特别是SOFT研究显示，绝经前患者在化疗后可恢复卵巢功能，因此，5年卵巢抑制治疗可使这部分患者获得更好的生存结局。因此，卵巢抑制已作为辅助内分泌治疗的一部分，被国际指南推荐给高危乳腺癌患者。

美国的标准治疗

纽约罗斯威尔帕克癌症研究所的Tracey O'Connor在评论这项研究时强调，在美国，剂量密集化疗是部分患者的标准治疗方案。由于其生存优势，很多肿瘤科医生都更倾向选择剂量密集化疗。它既是常用方案，也是指南中推荐的优选方案。

O'Connor指出，患者的治疗并不取决于她们的月经状态。而是倾向于应用剂量密集化疗，因为与标准的间隔3周的治疗相比，相同的剂量、药物和方案，剂量密集化疗能提高无病生存及总生存，且没有额外的不良反应。

该研究的确发现，相比于接受标准治疗的患者，接受剂量密集化疗的患者发生闭经的比例更高。这可能是剂量密集方案的潜在优势，有待进一步研究证实。

（编译 司婧 审校 吴炅 杨犇龙）

复旦大学附属肿瘤医院 吴炅教授述评：

这是来自欧洲的一项荟萃分析，结果显示，绝经前具有高危复发风险的乳腺癌患者，接受密集方案辅助化疗较标准间隔化疗，可显著改善总生存。而且，这一生存获益不受激素受体状态的影响；密集方案组并未显示更高的治疗相关闭经，说明在这些患者中，密集化疗方案并非通过提高闭经的比例，来改进疗效；应该强调，年轻绝经前乳腺癌患者复发风险高，其肿瘤具备较差的生物学特征，密集化疗可以带来更多的获益。密集方案并未显示更高的不良反应，治疗总耗时缩短，有助于绝经前女性更快结束治疗，恢复其社会生活角色。但是，剂量密集方案的适用人群和其相关作用机制仍有待研究。尤其对于激素受体阳性的绝经前高危患者，卵巢功能抑制已成为这部分患者标准内分泌治疗的一部分，因此，剂量密集方案的间接内分泌作用效应可能会被削弱。