罹患类风湿关节炎（RA）的男性体内细胞因子和趋化因子的水平较高，其总体癌症死亡风险和肺癌死亡风险均增加。（Arthritis Rheum. 2016年4月25日在线版）

内布拉斯加大学医学中心的Ted R. Mikuls表示：与细胞因子处于下四分位数水平的男性相比，处于上四分位数水平的男性面临的癌症死亡风险增高了2倍以上，多变量亚风险比为2.23（95%CI 1.04~4.80）。具体到肺癌而言，细胞因子处于上四分位数水平男性的肺癌死亡风险为下四分位数水平男性的6倍（HR=6.37，95%CI 1.23~33.11）。

Mikuls介绍，这些相关性结果与其他多种已知的癌症风险因素均无关，包括年龄、常见癌症、关节炎严重程度以及吸烟状态，并且也没有观察到其他导致死亡的原因。

研究数据

该队列之前的一项数据分析显示，罹患RA的男性中，癌症的标准化死亡比为1.50，但在入组时RA已缓解的男性中，死亡风险并未增高，提示疾病活动性可预测预后。

因此，为明确测定这些标志物是否能够预测RA患者的癌症结局，研究者从队列中筛选了1190例男性，计算了17种标志物水平的评分。而这些细胞因子评分代表炎症水平。

研究发现：与癌症相关性最高的细胞因子包括白介素（IL）-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8以及巨噬细胞炎性蛋白1β。

患者的平均年龄为64.5岁，疾病持续中位时间为8.7年。超过80%的患者为吸烟者或已戒烟者，大部分患者血清抗体阳性。

在5307个患者-年的随访期内，共计有275例死亡，其中60例为癌症所致。30例为肺癌所致，9例为淋巴瘤或白血病所致。

因癌症死亡的患者中，细胞因子评分较高，中位数为12.3个单位，高于因其他原因死亡的患者（中位数为8.6个单位）或幸存者（中位数为7.3个单位）。

仅癌症死亡与细胞因子评分相关。全因死亡风险（HR=1.12，95%CI 0.93~1.35）、心血管死亡风险（HR=0.98，95%CI 0.84~1.15）以及呼吸系统疾病死亡风险（HR=1.07，95%CI 0.80~1.43）均未增高。

在灵敏度分析中，排除了基线时有好发癌症的患者。结果显示：癌症死亡与细胞因子评分之间的相关性仍然存在（HR=1.61，95%CI 1.40~1.87；P<0.001）。

尽管某些生物学因素表明了一定的可行性，但该研究并没有阐明高水平细胞因子可能导致癌症死亡率升高的具体机制。

吸烟史有协同作用

后续分析发现，吸烟与细胞因子评分之间有协同交互作用，吸烟并且细胞因子评分高的患者的风险最高。这组患者中癌症死亡率约为细胞因子评分低且已戒烟者或不吸烟者的6倍。

研究者表示，这些数据进一步表明，需要再度加强戒烟咨询，该措施对于循环中促炎症细胞因子水平最高的人群最为关键。

研究意义

细胞因子失调和趋化因子失调都是RA和癌症发病的关键因素，后者的相关性形成要经过一个被称为免疫编辑的过程。免疫编辑假设认为，免疫系统参与清除和消灭肿瘤细胞，但也会对已形成肿瘤的免疫原性产生影响。

研究者表示，在细胞水平上，细胞因子和趋化因子影响血管形成、细胞凋亡、细胞增殖、生长和侵袭，而这些都是肿瘤形成与转移的关键基础。

举例而言，估计有90%的癌症死亡均被归因于转移。而细胞因子，包括IL-1、IL-6以及肿瘤坏死因子α，通过构建起一个炎症环境，使得血管通透性增加、血管增生，激活蛋白酶促使细胞外基质降解，继而帮助肿瘤细胞转移。

Mikuls等认为，研究结果为鉴别面临癌症死亡高风险的RA患者奠定了关键的基础，未来的研究应着眼于探究细胞因子影响癌症相关进程的机制。

该研究的局限性在于，研究人群均为男性，细胞因子和趋化因子仅有一个时点的测定结果。

（编译 石磊）