浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科  覃晶  范云

非小细胞脑转移（NSCLC）脑转移的发生率为25%~40%，软脑膜转移（LM）发生率为3%~5%。最新研究表明EGFR敏感突变患者相对于野生型更容易发生脑转移（39.2% vs 28.2%，P<0.01），其软脑膜转移的发生率亦相应增加，高达9%。脑部病灶的局部治疗手段，如全脑放疗（WBRT）、立体定向放射治疗（SRS）及手术是脑转移瘤的传统治疗方式，但疗效有限，且存在一定的并发症。

近年，多项前瞻性的Ⅱ期研究及一些回顾性的分析显示一代、二代EGFR-TKI单药或者联合放疗对EGFR突变的脑转移患者有较好疗效，颅内病灶的客观缓解率可达80%，此类患者的中位无进展生存期（PFS）为6.6~11.7个月，中位总生存期（OS）为12.9~21.9个月。

但遗憾的是，一代和二代EGFR-TKI的血脑屏障通过率较低，对脑转的治疗仍有其局限性。尤其是对于经过颅脑局部放疗及一代EGFR-TKI治疗失败的脑转移患者，治疗手段尤其匮乏。因此，寻找新的EGFR-TKI类药物用于EGFR突变的NSCLC脑转移患者或者TKI一线治疗失败的脑转移患者变得尤为必要。

2016年ASCO年会上的两项口头报告为此类患者的治疗带来了曙光。BLOOM试验的更新数据显示：Osimertinib（AZD9291）和AZD3759对EGFR突变的NSCLC伴软脑膜转移或脑实质转移患者显示出了令人鼓舞的疗效，并具有良好的安全性和耐受性。（摘要号9002和9003）

致力于突破血脑屏障限制的两项研究

动物实验证实AZD9291在脑组织中的分布较吉非替尼、阿法替尼更高，在小鼠移植EGFR敏感突变肺癌脑转移模型中显示出强大的肿瘤抑制作用，不仅可克服一代TKI耐药的问题，在耐药后出现脑膜转移治疗方面也有一定优势。

AZD3759设计之初就着眼于能够透过血脑屏障，是第一个能有效透过血脑屏障、治疗EGFR突变的NSCLC脑转移的EGFR-TKI。因此，有理由相信AZD9291和AZD3759将会给EGFR突变的NSCLC脑转移患者带来新的曙光。

BLOOM研究是一项Ⅰ期、开放、多中心的临床研究，包括4个队列：AZD3759剂量爬升、AZD3759脑转移、AZD3759脑膜转移和AZD9291脑膜转移。本届ASCO年会上报告了AZD9291和AZD3759在脑实质和脑膜转移瘤中的安全性和有效性结果。

AZD9291和AZD3759的安全性和疗效可期

来自中国台湾大学医院癌症中心的杨志新教授口头报告了AZD9291治疗NSCLC软脑膜转移的安全性和有效性。该研究共入组进展或转移性、亚裔、腺癌、EGFR突变的NSCLC患者21例，均为EGFR-TKI治疗后进展的患者（颅外病灶稳定，脑脊液检查确定为软脑膜转移）。Osimertinib 160 mg每日一次口服，通过脑脊液细胞学、颅内影像、神经系统检查来评估疗效，同时用ddPCR方法定量检测脑脊液中EGFR突变的DNA。

截至2016年3月10日，仍有15例患者在接受治疗，其中7例的治疗时间超过9个月。在16例可确认评估疗效的病例中，7例患者确认影像学缓解，9例稳定。神经系统检查评估，10例有症状的患者中有5例确认存在神经系统功能改善，1例无变化，1例早期出组，3例无法评价。11例无症状患者中有10例改善，1例恶化。

9/21例患者接受脑脊液检测，所有患者均含EGFR敏感突变，2例患者含T790M突变。使用DNA定量检测脑脊液EGFR突变后发现，6例患者在第9个周期（21天为1个周期）D1时EGFR突变DNA量减少超过50%，其中2例患者确认为脑脊液细胞学清除（连续两次脑脊液取样中未检测到肿瘤细胞）。

安全性方面：20例患者发生≥1级的不良反应事件；9例（43%）患者发生≥3级的不良反应事件，其中 3例为药物相关性；3例（14%）患者发生严重的不良反应事件，均为非药物相关性；2例（10%）患者发生导致减量或停药的不良反应，分别为皮肤瘙痒、中性粒细胞减少，无药物相关导致停药的不良反应事件；1例患者因肺炎死亡，与药物无关。

最常见的治疗相关不良事件为腹泻（12例，1例≥3级）和恶心（10例，均为1~2级）。≥3级的治疗相关不良事件分别为腹泻1例，乏力1例，中性粒细胞减少1例。总之，AE未超出预期，并可管理。

韩国汉城成均馆大学医学院Myung-JuAhn口头报道了AZD3759在脑或脑膜转移NSCLC患者中的安全性、药代动力学以及抗肿瘤活性结果。入组29例患者，其中21例存在可测量的脑转移病灶，5例脑膜转移，3例为无法测量的脑或脑膜转移患者。所有患者既往均接受过一线的EGFR TKI治疗和化疗，10例患者既往接受过全脑放疗。

AZD3759在300 mg Bid时，患者的耐受性良好，最长治疗时间超过40周。常见的治疗相关不良反应包括皮疹（共计45%，其中17%≥3级）和腹泻（共计59%，其中3%≥3级）。AZD3759脑脊液渗透性与血浆比为1︰1，其代谢产物AZ1168的为0.5︰1。用药剂量为100 mg bid和200 mg bid时血浆和脑脊液中pEGFR水平分别达到IC50和IC90。

21例可测量脑转移病灶患者使用RECIST标准进行疗效评价，11例被观察到颅内病灶缩小，3例为确定的PR，3例为不确定的PR，22例患者中观察到8例颅外病灶缩小，1例为确定的PR。大部分患者在剂量达到并超过200 mg bid时出现颅内肿瘤缩小。在5例脑膜转移患者中，3/4例患者治疗一周后脑脊液中肿瘤细胞pEGFR水平抑制超过50%，4/5例患者脑脊液中肿瘤细胞减少超过50%，1例软脑膜转移患者（服药剂量用法300 mg Bid po）脑脊液中肿瘤细胞消失，并且无论在头部影像学检查或是神经系统症状方面均得到了缓解。目前5/29例仍在接受治疗，最长维持治疗时间为48周。

AZD9291和AZD3759有望走向EGFR突变脑转移患者的一线治疗

EGFR-TKI耐药后出现脑或脑膜转移的治疗，一直困扰着临床医生；虽可以通过增加一代TKI的用药剂量、脉冲疗法等方法使药物的脑脊液暴露量增加，但总体疗效不佳。AZD3759在脑脊液浓度100%达到血浆浓度，远远高于吉非替尼和厄洛替尼的脑脊液/血浆浓度比（1.3%和2.77%），有望大大提高EGFR-TKI对突变型脑转移患者的疗效。

BLOOM研究结果提示，在一代TKI治疗耐药后的脑及软脑膜转移患者，AZD9291和AZD3759显示出良好的抗肿瘤活性；安全性良好，相关不良反应与已上市的EGFR-TKI相似。目前BLOOM试验的另一分组，AZD9291治疗T790M突变伴脑膜转移的NSCLC患者正在入组。

两组试验结果的合并分析将能更好地评估AZD9291在脑膜转移中的疗效和获益人群，为Ⅱ期临床试验的开展奠定良好的基础。随着研究的深入，不难想象，AZD9291和AZD3759有望走向EGFR突变脑转移患者的一线治疗。