胰腺癌仍是高度致命的恶性肿瘤。在过去的30多年里，胰腺癌患者的生存改善并不明显。据2017年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤(ASCO GI)研讨会报道的新研究显示，胰腺癌缺乏新的治疗药物的原因之一可能与临床研究的进程相关。很多新药在Ⅱ期研究中都具有前景，但是在Ⅲ期研究中最终都会失败。(摘要号 227)

澳大利亚悉尼威尔士王子医院的Monica Tang介绍，对于局部进展期或转移性胰腺癌，尽管大量药物进行了Ⅱ期研究，但仅有15%的药物能够进入Ⅲ期研究。

从1978年到2015年，在转移性胰腺癌一线系统治疗中，共有148种药物进行Ⅱ期临床研究并发表相关研究成果。在这些研究中，仅有11%是新的试验药物。这一结果令人不安。

这些研究并没有很好地遵照国家癌症中心(NCI)的建议在胰腺癌中进行预试验。这些研究中对预后因素的报道有限，而在详细报道的参数中则有潜在的异质性。

在针对生物性药物的研究中，很少有试验会涉及到生物标志物，而且对统计方法的报道不足。达到统计目标效应值并不总是能够确定一项研究是否成功，或该研究是否可进入Ⅲ期研究。这些结果可能部分解释了为何成功的进展期或晚期胰腺癌临床研究数量如此有限，而这又进一步证明了NCI建议的必要性。

研究：了解过去，改善未来

Tang指出，为了改善未来的临床研究，了解临床研究的过去并从中学习是非常重要的在他们研究的起始部分，研究者对进展期或转移性胰腺癌的Ⅲ期临床研究进行了系统回顾，评估了32项研究，共包括13 675例患者。

这些研究最终得出3种有临床意义的方案。一项分析提示，在Ⅲ期研究中，总生存率在基线基础上提高50%可以准确预测有临床意义的Ⅲ期研究中78%的病例。

NCI胰腺癌治疗研究设计会议发表了关于预实验的综合建议。其中部分经验性建议包括将参与试验的患者群体先定位为状况良好的患者，应用预测性生物标志物来改进研究结果，以及最好应用生存期作为主要研究终点。对于向Ⅲ期临床研究的过渡，NCI建议综合考虑多项研究的结果，只有在预试验数据得出明确信号后在开始进行Ⅲ期研究。

下一步是回顾并评估Ⅱ期临床研究的质量，确定研究药物的Ⅱ期、Ⅲ期临床研究结果的相关性。共148项研究被纳入最终分析，共涉及患者7505例。

在对研究设计的分解中，研究者发现25项(16.9%)研究是多臂研究，对预后因素的报告有限。37项(25%)针对生物性药物的研究中，仅有1项通过分子标志物来筛选患者，7项研究将分子标志物作为探索性或转化性研究终点。

不同研究中对基线因素的报告存在显著的异质性。局部进展期患者的比例在不同的研究中为0~80%，而ECOG体能状态评分0~1分的患者比例则为14%~100%。

研究者还分析了这些研究对统计方法和结果的报告情况。超过三分之二(68.9%)的研究对主要研究终点进行了定义，但是最常见的主要研究终点是肿瘤的客观缓解率(41.2%)，其次是疾病无进展生存期(15.5%)。仅有10%的研究采用总生存期作为主要研究终点。63.5%的研究描述了样本量的计算和统计假设，在2000年后进行的研究更倾向于发表统计方法(78.7%)。

Tang发现，在148项研究中，超过半数(55.4%)被研究者报告为成功研究。实际上仅有26%的研究达到了特定研究终点的目标效应值。仅有15%进行到了Ⅲ期研究，而这才是可论证的、Ⅱ期研究成功的证据。

研究者还报告了27种同时接受了Ⅱ期、Ⅲ期临床研究的药物，发现Ⅲ期研究的结果阳性率更低。肿瘤客观缓解率和无进展生存期之间有微弱的相关性，和总生存之间有中等程度的相关性。Tang指出，在Ⅱ期和Ⅲ期研究中，总生存之间的相关性最强。

评论：让付出得到回报

在针对该研究的一篇讨论中，西雅图Virginia Mason癌症和消化病研究所胰腺癌中心主任Vincent Picozzi指出，回顾药物研发的一般经验和已经批准的肿瘤适应证，Ⅱ期研究实现药物许可证颁发的可能性是16%(1/6)。

但是对于胰腺癌来说，这个比例要更低，仅有3%(1/30)，比肿瘤的一般水平低5倍。这一研究为解答这个原因提供了一些线索。

Picozzi解释，这些线索可能在于Ⅱ期研究和Ⅲ期研究结果之间令人失望的相关性，也和对生物标志物策略应用不足有关。另外，患者的预后因素也存在异质性，对主要研究终点的选择也不是最优的。

他强调，“总之，这是一篇相当严峻的调查报告，但是我认为实际情况比报告中还要恶劣”。

首先，尽管采用生物标志物策略能够为Ⅲ期临床研究带来更多成果，但是采用单一的生物标志物来解释复杂的胰腺癌生物学行为较为困难。

其次，患者的选择也很复杂。胰腺癌的患者人群异质性很强，受到疾病表达、心理社会因素、合并症、个体差异、支持护理等因素的影响。这些因素在单纯肿瘤生物学行为的基础上增加了异质性的维度。

Picozzi指出，在配对的Ⅱ/Ⅲ期研究中，总生存的相关性最好，但是统计学门槛应该设置得更高，例如总生存提高50%，或是无进展生存期提高80%~100%。

最后，该研究对结果的解释可能“过于乐观”。将研究推进为Ⅲ期研究的决定还会受到其他因素的影响，例如经济考量、优劣性、知识产权甚至是法律制约。

Picozzi还指出，该研究摘要入选本次会议不仅仅是由于其本身的价值，还在于这项研究是对于过去一年很多有希望并被高度吹捧的胰腺癌药物最终失败的一个缩影。

(编译 苗儒林)